靶向抑制Talin2逆转肌成纤维细胞分化及肺肾纤维化的机制研究

本研究针对纤维化疾病（占美国死亡病例45%且缺乏逆转疗法）的临床难题，通过建立单核细胞-肌成纤维细胞分化模型，发现新型靶点Talin2。研究表明，抑制Talin2可逆转肌成纤维细胞表型（降低α-SMA和胶原I表达），改善促纤维化分泌组，并在小鼠模型中显著逆转博来霉素诱导的肺纤维化和单侧输尿管梗阻性肾纤维化。该成果为纤维化治疗提供了全新靶点，发表于《Scientific Reports》。

　　

纤维化疾病是导致全球45%死亡的主要原因，但目前FDA批准的药物（如吡非尼酮和尼达尼布）仅能延缓而无法逆转病情。肌成纤维细胞作为纤维化的核心效应细胞，通过分泌细胞外基质（ECM）和促纤维化因子驱动瘢痕形成。然而，其分化机制和逆转策略仍是未解难题。芝加哥大学普利兹克分子工程学院Michael J.V. White团队在《Scientific Reports》发表研究，揭示了机械传感蛋白Talin₂在纤维化中的关键作用。

研究团队采用单核细胞分化模型、RNA测序（RNAseq）和小鼠疾病模型等关键技术。通过分离人外周血单核细胞（PBMC）和小鼠脾脏单核细胞，结合不同刚度（1-12 kPa）的纤连蛋白包被基质培养，筛选出Talin₂在肌成纤维细胞分化中的核心作用。利用靶向siRNA（包括人源和小鼠特异性序列）和Tln2^-/-基因敲除小鼠，验证了干预效果。

研究结果
肌成纤维细胞分化受黏附和基质刚度调控
单核细胞仅在≥12 kPa的刚性基质上分化为肌成纤维细胞（表现为梭形形态和α-SMA⁺/胶原I⁺双阳性），而1 kPa软基质抑制分化（图1C-E）。RNAseq显示Talin_{2 mRNA在刚性基质中表达上调3倍。}

Talin₂抑制逆转肌成纤维细胞表型
靶向siRNA（IC₅₀=15 nM）使肌成纤维细胞去分化，减少α-SMA/胶原I表达（图4B），并降低促纤维化因子（如TNF-α、IL-6）分泌（图S4）。免疫荧光显示siRNA处理破坏了黏着斑（FAs）和纤维状黏附（FBs）结构（图S3）。

动物模型验证治疗潜力
在肺纤维化模型中，Talin₂ siRNA（200 nM气管灌注）使胶原沉积减少60%，Ashcroft评分改善33%（图6）。Tln2^-/-小鼠完全抵抗博来霉素诱导的肺纤维化和单侧输尿管梗阻（UUO）肾纤维化（图7）。

讨论与意义
该研究首次阐明Talin₂通过整合素-细胞骨架机械传感通路维持肌成纤维细胞表型。其创新性在于：（1）发现刚度依赖性分化机制；（2）证实Talin₂（而非胚胎致死的Talin₁）是更安全的干预靶点；（3）开发无需转染试剂的Accell siRNA递送策略。研究为逆转纤维化提供了新思路，未来可探索吸入式siRNA制剂的临床转化。局限性包括未解析Talin₂构象变化及黏附组蛋白互作网络，这将是后续研究方向。