基于拓扑描述符的QSPR与QSTR分析探索抗真菌药物的药代动力学与毒性特性

为解决COVID-19患者继发真菌感染治疗不足的问题，W.Tamilarasi与B.J.Balamurugan团队通过化学图论方法，利用拓扑描述符（如M-polynomial和NM-polynomial）对Amphotericin B、Posaconazole等抗真菌药物及其类似物进行QSPR/QSTR分析。研究发现，基于度和邻域度和的拓扑指数与药物的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）及LD50（半数致死量）显著相关，为优化抗真菌治疗提供了理论依据。该研究为药物开发中的性质预测提供了高效计算工具，减少实验成本，具有重要应用价值。

　　

论文解读

COVID-19大流行不仅直接威胁人类健康，还因免疫抑制治疗导致继发性真菌感染激增，如曲霉病（Aspergillosis）、念珠菌病（Candidiasis）和毛霉病（Mucormycosis）。尽管Amphotericin B、Posaconazole等抗真菌药物被广泛使用，但其疗效有限且毒性问题突出。传统药物开发依赖耗时费力的实验筛选，而理论化学中的定量结构-性质/毒性关系（QSPR/QSTR）模型可通过分子结构预测药物性质，为加速研发提供新思路。

印度韦洛尔理工学院（Vellore Institute of Technology）的W.Tamilarasi和B.J.Balamurugan团队在《Scientific Reports》发表研究，首次将化学图论与拓扑描述符结合，系统分析抗真菌药物的药代动力学和毒性特性。研究创新性地构建了“同构分子图”（isomorphic molecular graph），保留双键、三键和氢原子的真实连接关系，突破了传统简化分子图的局限性。

关键技术方法
研究采用化学图论将药物分子转化为同构分子图，基于度和邻域度和（neighbourhood degree sum）计算M-polynomial和NM-polynomial，衍生出16种拓扑指数（如Zagreb指数、Forgotten指数等）。通过线性回归分析这些指数与ADMET参数（如水溶性WS、血脑屏障渗透性BBB）及LD₅₀的相关性，并利用SPSS软件验证模型稳健性，包括留一法交叉验证（Q²_LOO）和Y随机化测试。

研究结果

同构分子图与拓扑指数计算
通过定义同构分子图（如Posaconazole含52个顶点和71条边），作者精确划分边分区（edge partition），推导出M-polynomial（如Posaconazole的M(G;x,y)=2xy²+2xy³+...）和NM-polynomial，进而计算两类拓扑指数。例如，Amphotericin B的第一Zagreb指数（M₁）为462，而邻域第二Zagreb指数（NM₂）高达3103（表2、3）。

QSPR/QSTR模型构建
线性回归显示，对称分割度指数（SDD）与ADMET性质相关性最强（R>0.9），如WS=-4.38+0.0074(SDD)（R²=0.898）。邻域第二修正Zagreb指数（NmM₂）对水溶性预测最优（R²=0.981），而邻域调和指数（NH）与BBB渗透性显著相关（表7、8）。毒性分析中，逆和指数（I）和第三版Zagreb指数（NM₁）与LD₅₀高度相关（R=0.8778-0.8887）。

模型验证
交叉验证（Q²_LOO>0.7）和Y随机化测试（原始R²显著高于随机值）证实模型可靠性。例如，WS预测的Q²_EXT达0.997，表明外部有效性极佳（表11-15）。

结论与意义
该研究首次将同构分子图与拓扑描述符结合应用于抗真菌药物分析，揭示了SDD、NmM₂等指数在预测ADMET和LD₅₀中的核心作用。其创新性在于：1）通过保留分子真实结构提升计算精度；2）为COVID-19相关真菌感染的联合用药设计提供理论支持；3）开发的QSPR/QSTR模型可大幅降低药物研发成本。未来，此方法可扩展至其他传染病药物开发，推动计算化学在精准医疗中的应用。