基于T细胞耗竭相关基因特征的神经母细胞瘤预后预测新模型

本研究针对神经母细胞瘤(NB)预后评估的临床难题，通过整合SEQC、TARGET和E-MTAB-8248队列的转录组数据，首次构建了基于T细胞耗竭(TEX)相关通路(IFN-γ/TNF/IL-2)的10基因预后标志物。研究发现TEX-C1亚型具有更高的免疫细胞浸润和生存优势，风险评分模型在3/5/10年生存预测中AUC达0.947-0.954，显著优于传统临床参数(INSS/COG/MYCN)，为高风险NB患者的精准分层治疗提供了新工具。

　　

神经母细胞瘤(NB)作为儿童最常见的颅外实体肿瘤，其治疗面临严峻挑战：尽管低中风险患者5年生存率接近100%，但高风险组仍低于50%，且现有INSS分期和COG风险分级无法解释患者间的巨大预后差异。更棘手的是，传统化疗对部分"假性高风险"患者可能造成过度治疗。近年来，尽管抗GD2免疫疗法展现出潜力，但NB的低免疫原性和抑制性肿瘤微环境(TIME)仍是治疗瓶颈。其中，T细胞耗竭(TEX)——一种伴随IFN-γ/TNF/IL-2信号通路抑制的免疫功能进行性衰竭现象——在成人肿瘤中已被证实与预后和免疫治疗响应相关，但在NB中尚未系统研究。

华中科技大学同济医学院附属同济医院的研究团队通过多组学分析揭示了TEX在NB中的关键作用。研究整合了SEQC(498例)、TARGET(150例)和E-MTAB-8248(223例)三大队列数据，基于ssGSEA和共识聚类发现TEX存在TEX-C1/C2两种亚型：TEX-C1表现为免疫细胞(CD8⁺T细胞、中央记忆T细胞等)高浸润、免疫检查点基因高表达和显著生存优势(OS/EFS均P<0.001)。通过LASSO回归和多元Cox分析构建的10基因风险模型(含SCNN1B/VGF/CHD5等)，在训练集和验证集中均展现出卓越的预测性能(3年OS的AUC=0.954)，且独立于MYCN扩增等传统指标(HR=36.39)。该成果发表于《Scientific Reports》，为NB精准治疗提供了新型免疫分子分型工具。

研究采用三大关键技术：1)基于MSigDB数据库的TEX通路(IFN-γ/TNF/IL-2)ssGSEA评分；2)利用ConsensusClusterPlus对SEQC队列进行无监督聚类；3)通过LASSO回归和逐步Cox筛选预后基因构建风险模型。所有数据均来自公共数据库(GEO/ArrayExpress/UCSC Xena)。

主要研究结果
TEX相关亚型的鉴定与临床特征
通过TEX通路活性分析，NB被分为TEX-C1(55.02%)和TEX-C2(44.98%)两簇。TEX-C1具有更高的通路活性评分(IFN-γ/TNF/IL-2均P<0.001)，且与良好预后显著相关(5年OS提高>50%)。值得注意的是，TEX-C2富集了MYCN扩增(79.35% vs 20.65%)和COG高风险(66.48% vs 33.52%)患者，提示TEX状态与疾病恶性度密切相关。

免疫微环境差异
xCell分析显示TEX-C1的CD8⁺T细胞浸润量是TEX-C2的1.76倍(P=0.002)，且中央记忆T细胞(CD8⁺ T_CM/CD4⁺ T_CM)和树突细胞(DC)显著增多。ESTIMATE算法进一步证实TEX-C1的免疫评分、基质评分均更高(P<1E-5)，但免疫抑制分子CD276/VTCN1在TEX-C2中高表达，揭示了免疫逃逸的可能机制。

10基因预后模型的建立
从1984个差异表达基因中筛选出1712个OS相关基因，经LASSO压缩后最终保留10个关键基因：SCNN1B(钠通道亚基)、VGF(神经内分泌肽)、CHD5(染色质重塑因子)等。风险评分可有效区分高低风险组(HR=36.39, 95%CI:13.38-98.95)，且在MYCN扩增亚组中仍保持预测效力(P=0.001)。

模型验证与临床适用性
在TARGET和E-MTAB-8248队列中，模型分别将62%和53%患者划分为高风险组，其死亡风险增加2.32倍和14.59倍。特别值得注意的是，95.6%的化疗耐药患者被正确识别为高风险，提示模型可指导治疗决策。

该研究首次系统解析了NB中TEX的异质性，其构建的10基因标志物不仅突破了现有临床分期的局限，更揭示了免疫微环境调控的关键靶点。模型中包含的CHD5(已知NB转移抑制因子)和CENPF(有丝分裂调控蛋白)等基因，为理解TEX与肿瘤生物学行为的关联提供了新线索。尽管缺乏实验验证是当前局限，但研究者建议未来可采用NanoString nCounter技术(仅需20ng RNA)实现临床转化。这项成果为高风险NB患者的免疫治疗筛选和预后评估提供了分子基础，也为理解儿童肿瘤的免疫逃逸机制开辟了新视角。