氧疗联合衰老细胞清除剂治疗糖尿病创面的数学模型构建与疗效预测

本研究针对糖尿病创面难以愈合的临床难题，通过建立年龄结构化的数学模型，量化分析了生物衰老参数η（成纤维细胞增殖）和A0（VEGF生成）对创面愈合的影响。研究发现：单纯高压氧治疗（HBOT）仅在特定（η,A0）参数范围内有效，而联合槲皮素（Q）可显著扩大治疗响应人群。该研究为个性化治疗策略提供了理论依据，发表在《Scientific Reports》杂志。

　　

糖尿病创面是2型糖尿病患者常见的严重并发症，其特点是持续性缺血和炎症反应，尤其在老年患者中更难愈合。目前临床采用的高压氧治疗（HBOT）虽有一定效果，但受限于患者年龄差异，疗效参差不齐。近年研究发现，衰老成纤维细胞（F_s）会通过分泌衰老相关分泌表型（SASP）蛋白（如IL-6和VEGF）干扰愈合过程，而衰老细胞清除剂（如槲皮素Q）可能改善这一状况。这一发现为联合治疗提供了新思路，但如何量化评估不同年龄患者的治疗响应仍缺乏系统研究。

美国罗彻斯特理工学院和俄亥俄州立大学的研究团队通过建立年龄结构化的偏微分方程模型，首次将生物衰老量化为两个关键参数：η反映成纤维细胞增殖能力，A₀代表血管内皮生长因子（VEGF）生成效率。模型模拟显示：单纯HBOT仅在有限（η,A₀）参数组合下能在30天内实现创面闭合（PWC=100%），而联合Q治疗可将有效治疗范围扩大1.8倍。该成果发表于《Scientific Reports》，为个性化治疗决策提供了量化工具。

研究采用数学建模与计算机模拟相结合的方法：1）构建包含M₁/M₂巨噬细胞极化、F_s生成等关键生物学过程的偏微分方程组；2）引入生物年龄参数η和A₀，其取值与患者实际年龄呈负相关；3）通过拉丁超立方抽样进行全局敏感性分析，识别影响创面闭合百分比（PWC）的关键参数；4）模拟HBOT（γ_w=1.2×10^-6 g/cm³d^-1）和Q（1g/d）单用及联用的治疗效果。

【数学模型构建】
模型基于创面几何学假设（半径R(t)的圆柱形缺损），包含12个关键变量：M₁/M₂巨噬细胞密度、内皮细胞（E）密度、成纤维细胞（F）及其衰老亚型（F_s）等。通过Maxwell流体力学方程描述细胞外基质（ECM）运动，氧依赖函数G(w)=w/(w₀+w)调控F和M₂的增殖。

【衰老细胞动态】
方程(6)-(7)量化了F向F_s的转化：?F_s/?t=λ_FFs(1-η)F-μ_FsF_s-μ_FsQQF_s。模拟显示80岁以上患者F_s数量增加35%，导致IL-6分泌量升高3倍，加剧M₂→M₁极化。

【治疗效应模拟】
方程(24)-(27)显示：Q通过三重机制促进愈合——增强ECM生成（μ_ρQ=5×10^-3 dg^-1）、促进F增殖（λ_FQ=0.2 dg^-1）及清除F_s（μ_FsQ=0.05 g^-1）。联合HBOT时，年轻患者（η=0.92,A₀=1）30天PWC达100%，而老年患者（η=0,A₀=0）仅达87.81%。

【参数敏感性分析】
图7显示ECM生成率λ_ρ（PRCC=0.62）和F增殖率λ_F（PRCC=0.58）是影响PWC的最显著正相关参数，而M₂→M₁极化参数λ_M2M1I6（PRCC=-0.51）呈最强负相关。

该研究首次建立了可量化生物年龄与治疗响应关系的数学模型，明确划定了HBOT单独有效（S₁）和需联合Q治疗（S₂-S₁）的患者参数空间。虽然目前η和A₀尚缺乏直接临床检测手段，但该模型为开发衰老生物标志物提供了理论框架。值得注意的是，模型预测老年糖尿病患者（η<0.265,A₀<0.56）即使联合治疗也难以完全愈合，这与临床观察一致，提示需要开发更强效的衰老细胞清除策略。这项研究通过数学建模与临床问题的深度融合，为糖尿病创面的精准医疗开辟了新途径。