脂质组学在椎间盘退变及腰背痛中的因果作用：孟德尔随机化研究揭示关键分子机制

本研究通过孟德尔随机化（MR）技术，首次系统分析了179种脂质特征与椎间盘退变（IVDD）、腰背痛（LBP）及坐骨神经痛间的因果关系。发现甘油磷脂（如磷脂酰胆碱PC）和甘油三酯（TG）显著增加IVDD风险，而鞘磷脂（SM）具有保护作用。结果为靶向脂质代谢治疗脊柱退行性疾病提供了新依据，发表于《Scientific Reports》。

　　

椎间盘退变（IVDD）是全球慢性腰背痛（LBP）和坐骨神经痛的主要诱因，影响着约三分之二的成年人。尽管已知遗传和环境因素（如衰老、肥胖）参与其中，但脂质代谢在IVDD中的作用机制尚不明确。现有研究多局限于相关性分析，缺乏因果证据。重庆医科大学附属第三医院骨科团队通过创新性整合孟德尔随机化（MR）与贝叶斯模型平均（BMA）方法，首次系统解析了脂质分子亚型对脊柱退行性疾病的差异化影响。

研究团队利用芬兰GeneRISK队列7174人的全基因组关联研究（GWAS）数据，筛选179种脂质特征作为暴露因素，以FinnGen联盟的IVDD（41,669例）、LBP（32,845例）和坐骨神经痛（46,707例）临床数据为结局指标。关键技术包括：1）两样本孟德尔随机化（TSMR）分析因果关联；2）贝叶斯模型平均（BMA-MR）验证结果稳健性；3）通过MR-PRESSO和Cochran's Q检验控制异质性和多效性；4）反向MR排除反向因果关系。

脂质组与IVDD的因果关系
研究发现固醇酯（27:1/16:1）和磷脂酰胆碱（PC）(16:0_20:3)显著增加IVDD风险（OR=1.052, P<0.05），而磷脂酰乙醇胺（PE）(O-16:1_18:2)具有保护作用（OR=0.927-0.998）。机制上，PC可能通过激活NF-κB通路促进炎症因子（如IL-6、TNF-α）释放，加速细胞外基质降解。

脂质组与LBP的关联
鞘磷脂（SM）(d38:2)表现出显著保护效应（OR=0.966），而甘油三酯（TG）(54:3)增加LBP风险（OR=1.044）。SM通过生成鞘氨醇-1-磷酸（S1P）抑制NF-κB核转位，减少炎症介质产生。

脂质组与坐骨神经痛的关系
固醇酯（27:1/16:0）和TG(56:4)均显示风险效应（OR=1.039-1.053），而SM(d34:2)仍保持保护作用。结构特异性分析揭示，不同碳链长度的脂质分子对疾病影响存在显著差异。

结论部分强调，该研究首次建立脂质分子亚型与脊柱退行性疾病的因果图谱：1）PC和TG通过促炎途径加剧疾病进展；2）SM和特定PE亚型具有神经保护作用；3）固醇酯（27:1/16:1）是跨疾病的共同风险因子。临床意义在于：1）为使用他汀类药物（如辛伐他汀）治疗IVDD提供机制解释；2）提出SM衍生物作为潜在治疗靶点；3）揭示脂质代谢通路（如MAPK/ERK、TLR4/NF-κB）的关键调控作用。研究局限性包括样本重叠度（<5%）和未进行多效性校正，未来需通过动物实验验证分子机制。