生物年龄加速与肺癌发病及全因死亡风险的关联性研究：基于NHANES数据库的大规模队列分析

本研究针对生物年龄加速（PhenoAgeAccel）与肺癌风险的关联机制展开探索，基于NHANES数据库40,765名参与者数据，首次证实临床标志物计算的表型年龄（PhenoAge）加速可独立预测肺癌发病风险（OR=2.60，95%CI 1.59-4.22）及患者全因死亡率（HR=3.19，95%CI 1.28-7.94）。通过逻辑回归与Cox比例风险模型，发现Q4分位组肺癌风险增加334%，为肺癌早期筛查提供了新型生物标志物。

　　

肺癌作为全球发病率（11.4%）和死亡率（18%）双高的恶性肿瘤，其发生机制与防治策略始终是医学界关注的焦点。传统观点认为吸烟和遗传因素是主要诱因，但近年研究发现，个体衰老速度的差异可能隐藏着更深层的致病机制。生物年龄（Biological age）这一概念突破了单纯依赖出生年份的局限，通过整合多系统生理指标来量化真实衰老程度，其中表型年龄（PhenoAge）作为基于临床标志物的评估工具，因其成本低廉且操作简便，成为人群研究的理想选择。然而，生物年龄加速是否直接参与肺癌发生发展？其预测价值能否超越传统风险因素？这些问题亟待解答。

重庆医科大学附属第一医院胸心外科的Ming Du团队联合日本大阪大学儿童发育学部，利用美国国家健康与营养调查（NHANES）2001-2020年数据，开展了两阶段研究。第一阶段采用横断面设计分析40,765名成人数据，通过PhenoAge算法计算生物年龄加速值，发现加速衰老群体肺癌患病率显著升高（58.2% vs 41.8%）。第二阶段追踪肺癌患者生存情况，揭示生物年龄加速与死亡风险的剂量效应关系。研究采用多模型验证策略，包括逻辑回归、Cox风险比例模型、限制性立方样条（RCS）及倾向评分匹配（PSM）等，确保结果稳健性。

研究结果
基线特征分析
肺癌患者平均PhenoAge加速值达2岁，显著高于健康人群（-2.1岁）。吸烟史（72.5% vs 23.8%）和肺气肿病史（27.5% vs 1.9%）在肺癌组富集，但多变量调整后生物年龄加速仍保持独立预测价值。

生物年龄加速与肺癌风险
每增加1岁PhenoAgeAccel，肺癌风险上升4%（p<0.001）。Q4分位组（加速最显著）风险较Q1组激增334%（OR=4.34）。男性、非西班牙裔白种人及BMI 25-30 kg/m²群体中关联性更强。

生物年龄加速与死亡率
肺癌患者中，PhenoAgeAccel每增加1单位，死亡风险升高12%（HR=1.12）。Q4组死亡风险达Q1组的11.82倍（95%CI 1.48-94.35），生存曲线分离显著（log-rank P=0.028）。

讨论与结论
该研究首次在人群水平证实生物年龄加速是肺癌的独立危险因素，其预测效力超越传统指标。分子层面，这种关联可能源于衰老相关的DNA修复缺陷、端粒缩短及慢性炎症微环境。临床意义上，PhenoAge作为可量化的衰老标志物，为肺癌高风险人群筛查提供了新思路——通过常规血液检测（包含白蛋白、肌酐、淋巴细胞百分比等9项指标）即可计算个体衰老速率。

研究局限性包括横断面设计难以确定因果关系，且缺乏肺癌亚型信息。未来需结合DNA甲基化时钟（如GrimAge）等表观遗传标记进行多组学验证。尽管如此，该成果为"抗衰老干预降低癌症风险"的假说提供了实证依据，发表于《Scientific Reports》的这项工作，将推动衰老研究与肿瘤预防的跨学科融合。