基于生成式AI设计的口服ENPP1抑制剂ISM5939：靶向cGAS-STING通路的新型实体瘤免疫治疗策略

针对STING直接激动剂存在的生物利用度低和系统性炎症风险等问题，研究人员通过AI驱动的靶点发现平台PandaOmics和生成化学平台Chemistry42，开发出口服ENPP1抑制剂ISM5939。该药物通过稳定肿瘤微环境中的cGAMP，选择性激活抗原呈递细胞的STING通路，在多种实体瘤模型中与PD-1/PD-L1抑制剂和化疗药物展现协同效应，且未引发T细胞凋亡或细胞因子风暴，为克服肿瘤免疫治疗耐药性提供了新策略。

　　

在肿瘤免疫治疗领域，激活STING（Stimulator of interferon genes）通路被认为是增强抗肿瘤免疫的有效策略。然而，现有的STING直接激动剂如ADU-S100和MK-1454面临两大瓶颈：一是需要通过瘤内注射给药，生物利用度差；二是会引发全身性炎症反应和T细胞凋亡，临床获益有限。与此同时，肿瘤微环境（TME）中广泛存在的Ectonucleotide Pyrophosphatase Phosphodiesterase 1（ENPP1）通过降解免疫信使分子cGAMP，抑制了内源性STING通路的激活，成为肿瘤免疫逃逸的关键机制。如何安全有效地靶向这一通路，成为突破当前免疫治疗困境的重要方向。

为解决这一难题，中国的研究团队通过整合人工智能技术和多组学分析，开发出口服ENPP1抑制剂ISM5939。这项发表在《Nature Communications》的研究表明，该药物能特异性抑制ENPP1对cGAMP的水解作用，在多种实体瘤模型中展现出优异的治疗效果和安全性。

研究团队主要运用了四项关键技术：1）基于PandaOmics平台的靶点-适应症关联分析，筛选ENPP1高表达的肿瘤类型；2）通过生成化学平台Chemistry42进行结构优化，获得高选择性抑制剂；3）建立体外酶活性和细胞共培养体系验证药物机制；4）利用小鼠同源肿瘤模型评估单药及联合治疗的疗效。

研究结果部分，首先通过整合分析验证了ENPP1作为多种实体瘤先天免疫检查点的作用。TCGA数据和单细胞测序显示，ENPP1在乳腺癌、胃癌等8种肿瘤中高表达，且与STING-IFN信号呈负相关。空间转录组进一步证实，ENPP1高表达区域呈现"免疫荒漠"特征。

在药物发现环节，研究人员通过AI辅助设计出先导化合物ISM7516（IC₅₀=2.55 nM），经结构优化获得ISM5939。该药物在生理pH下对ENPP1的抑制活性（IC₅₀=0.63 nM）比阳性对照ENPP-IN-1强400倍，且对ENPP2/3的选择性超过15000倍。安全性评估显示，ISM5939不诱导细胞因子释放（与ADU-S100对比），且不影响T细胞活力。

机制研究表明，ISM5939能显著提升dsDNA转染肿瘤细胞的cGAMP分泌量（EC₅₀=0.50 μM），并通过STING-IRF3通路激活THP1细胞的干扰素报告基因。在4T1原位瘤模型中，单次给药即可维持肿瘤内cGAMP和IFN-β水平达48小时，并促进CD8⁺ T细胞分泌IFN-γ和颗粒酶B。

疗效评估部分尤为突出：在MC38（MSI-H型）模型中，ISM5939联合抗PD-1使M1/M2巨噬细胞比例提高3倍，CD8⁺/Treg比值增加2倍；在EMT6三阴性乳腺癌模型中，与顺铂联用使肿瘤生长抑制率提高60%，RNA测序显示干扰素反应通路显著激活。值得注意的是，在ENPP1低表达的CT26（MSS型）肿瘤中未观察到显著协同效应，提示ENPP1表达可作为疗效预测标志物。

讨论部分强调，ISM5939的创新性体现在三个方面：一是通过"局部激活"策略避免了STING激动剂的系统性毒性；二是AI平台加速了从靶点验证到临床前候选化合物的转化（仅18个月）；三是首次证实ENPP1抑制剂可克服对免疫检查点抑制剂和化疗的双重耐药。研究者特别指出，LRRC8A（cGAMP转运体）的表达可能进一步细化获益人群筛选。目前该药物已获FDA临床试验许可（IND:172399），为实体瘤免疫治疗提供了全新选择。

这项研究的突破在于将AI药物设计、肿瘤免疫学和精准医学有机结合，不仅开发出具有临床转化潜力的候选药物，更揭示了ENPP1-cGAMP-STING轴作为跨瘤种治疗靶点的科学价值。未来研究将聚焦于耐药机制探索和生物标志物开发，以扩大该策略的临床应用范围。