下丘脑室旁核催产素能神经投射至伏隔核核心区调控甲基苯丙胺条件性位置偏好的机制研究

为解决甲基苯丙胺成瘾（METH）缺乏有效治疗靶点的问题，上海药物研究所团队揭示了PVNOXT（下丘脑室旁核催产素能神经元）通过向NAc core（伏隔核核心区）的投射调控METH-CPP（条件性位置偏好）的神经环路机制。研究发现，鼻内给予OXT（催产素）或激活PVNOXT-NAc core通路可显著抑制METH成瘾行为，为临床干预提供了新策略。

　　

甲基苯丙胺成瘾的“解药”藏在催产素神经环路里？
甲基苯丙胺（METH）是全球范围内危害严重的成瘾性精神兴奋剂，长期使用会导致认知损伤、精神障碍等不可逆神经损伤。尽管催产素（OXT）在动物实验中显示出抑制药物成瘾的潜力，但其作用机制始终是未解之谜。尤其令人困惑的是，临床鼻腔喷雾给OXT的效果远逊于动物实验，暗示血脑屏障穿透率低可能限制了疗效。这促使科学家思考：是否存在一条直接调控METH奖赏效应的内源性OXT神经通路？

上海药物研究所程英杰（Ying-jie Cheng）、刘景根（Jing-gen Liu）和赵敏（Min Zhao）团队在《Nature Communications》发表的研究，首次揭示了下丘脑室旁核（PVN）中OXT神经元通过特异性投射至伏隔核核心区（NAc core）的神经环路，在METH成瘾中的关键调控作用。研究团队综合运用化学遗传学、光遗传学、病毒示踪和药理学手段，结合条件性位置偏好（CPP）行为学模型，系统解析了该环路的分子和细胞机制。

关键技术方法

1. 病毒工具：利用OXT启动子控制的Cre病毒特异性标记PVN^OXT神经元，结合逆向追踪病毒（Fluorogold）验证PVN^OXT-NAc通路；
2. 行为学模型：建立非偶联METH-CPP范式，量化小鼠在药物配对环境的停留时间；
3. 干预手段：鼻内OXT给药、NAc核心区OXTRs拮抗剂（L-368,899）局部注射、化学遗传（hM3Dq/CNO）和光遗传（ChR2/473nm蓝光）激活特定环路；
4. 分子检测：c-Fos染色示踪神经元活性，ELISA检测PVN中OXT蛋白水平。

研究结果

1. 鼻内OXT通过NAc core的OXTRs抑制METH-CPP
• 剂量效应：鼻内给予2.5μg/μl OXT可最大程度抑制METH-CPP（p<0.0001），且不影响运动能力；
• 受体特异性：NAc core注射OXTRs拮抗剂L-368,899能完全逆转OXT效应（p=0.0215），而血管加压素受体（V1aR）拮抗剂无效；
• 直接激活：NAc core注射OXTRs激动剂Carbetocin模拟了OXT的抑制效果（p=0.0232）。

2. METH长期暴露抑制PVN^OXT神经元活性
• c-Fos染色显示METH组PVN^OXT神经元激活比例下降至45.6%（vs saline组68.3%，p=0.0001）；
• ELISA检测发现PVN区OXT蛋白水平显著降低（p=0.0312），但垂体、血清中无变化。

3. PVN^OXT-NAc core环路的功能特异性
• 病毒示踪证实PVN^OXT神经元优先投射至NAc core而非NAc shell；
• METH选择性抑制PVN^OXT-NAc core环路活性（p=0.0217），对NAc shell投射无影响；
• 化学遗传激活PVN^OXT-NAc core通路可阻断METH-CPP（p=0.0015），而激活NAc shell通路无效。

4. 光遗传学验证环路时效性
• 473nm蓝光刺激NAc core区的PVN^OXT神经末梢，实时抑制METH-CPP（p=0.0020）；
• 电生理记录显示ChR2标记的PVN^OXT神经元对光刺激产生稳定动作电位（频率提升4.2倍）。

结论与意义
该研究首次阐明METH成瘾通过抑制内源性PVN^OXT-NAc core环路增强奖赏效应的机制，突破性地提出：

1. 治疗靶点：NAc core的OXTRs是干预METH成瘾的特异性靶标；
2. 临床转化：鼻内OXT可能通过激活该通路发挥治疗作用，规避血脑屏障限制；
3. 理论创新：揭示了PVN^OXT神经元亚群功能异质性，为开发精准神经调控策略提供依据。

研究团队特别指出，未来需在雌性动物和自我给药模型中验证该机制，并探索OXT与其他成瘾物质（如可卡因、海洛因）的环路差异。这些发现为开发非成瘾性替代疗法奠定了坚实基础。