个性化癌症免疫治疗新突破：基于干扰素γ增强抗原的仿生纳米疫苗

为解决个性化癌症疫苗开发中肿瘤特异性抗原鉴定耗时且效率低下的难题，Yuwei Li等研究人员开发了基于干扰素γ(IFN-γ)预处理的抗原富集肿瘤细胞膜(AECM)与STING激动剂PC7A聚合物结合的纳米疫苗平台。该研究通过高通量筛选证实IFN-γ可显著提升多种癌细胞MHC-I类分子表达，AECM@PC7A纳米疫苗能诱导强效多表位T细胞应答，在多种小鼠肿瘤模型和人源化异种移植模型中实现显著肿瘤消退和转移抑制。这项发表于《Nature Communications》的研究为快速开发个性化癌症疫苗提供了通用策略，将传统3个月的疫苗制备周期缩短至10天，具有重要临床转化价值。

　　

癌症免疫治疗领域长期面临个性化疫苗开发的重大挑战。虽然基于新抗原(neoantigen)的疫苗能激发特异性T细胞反应，但肿瘤特异性抗原鉴定阳性率不足6%，且需耗时3个月完成筛选制备，严重限制了临床治疗窗口。与此同时，采用全癌细胞膜成分的仿生疫苗虽能提供多表位抗原，却因肿瘤细胞抗原呈递机制受损而疗效有限。这些瓶颈问题亟需创新性解决方案。

复旦大学等机构的研究团队在《Nature Communications》发表突破性研究，开发出抗原富集细胞膜(AECM)纳米疫苗平台。该研究首先通过包含1738种FDA批准药物的高通量筛选，发现干扰素γ(IFN-γ)能显著提升B16-OVA黑色素瘤细胞MHC-I表达达8.5倍，并在27种人类癌细胞系中验证其广谱性。研究人员将IFN-γ预处理的肿瘤细胞膜与STING通路激动剂PC7A聚合物结合，构建AECM@PC7A纳米疫苗，其平均粒径为120nm，保留pH响应性膜溶解特性。

关键技术方法包括：高通量药物筛选鉴定MHC-I刺激剂；流式细胞术分析抗原呈递水平；体外OT-I T细胞活化实验；多种小鼠肿瘤模型（B16-OVA、MC38、CT26）和人源化CDX模型疗效评估；Batf3^-/-和B2m^-/-基因敲除动物验证机制；ELISpot和细胞内细胞因子染色(ICS)检测抗原特异性T细胞反应。

抗原富集细胞膜的免疫原性增强
研究发现IFN-γ处理的B16-OVA细胞膜(AECM)中MHC-I和H2-K^b-OVA复合物含量显著增加，体外能诱导OVA特异性OT-I CD8⁺ T细胞增殖提升10倍，激活标志物CD69⁺细胞比例从18.7%增至44.3%。Western blot证实AECM富含Na⁺/K⁺-ATPase膜标志蛋白。

纳米疫苗的APC成熟与T细胞活化
AECM@PC7A能有效促进树突状细胞(DC)成熟，CD80⁺CD86⁺ DC比例显著增加。在野生型C57BL/6小鼠中，该疫苗诱导的OVA特异性CD8⁺ T细胞频率是对照组的6.28倍。值得注意的是，在Batf3^-/-小鼠（缺失cDC1亚群）中T细胞应答完全消失，而巨噬细胞缺失无影响，表明cDC1是关键的抗原呈递细胞。

多肿瘤模型的治疗效能
在B16-OVA模型中，AECM@PC7A使40%小鼠获得长期无瘤生存；对MC38结肠癌（100μg/剂）实现60%完全缓解；在CT26模型中显著抑制AH1和M19新抗原特异性T细胞应答。相较于传统制剂，该疫苗显示出独特优势：比细胞裂解物疫苗疗效更强；在B16-F10模型中，500μg AECM相当于2.5μg多肽混合物的抗肿瘤效果。

MHC-I限制性抗原与交叉呈递机制
B2m基因敲除实验证实MHC-I缺失使AECM完全丧失T细胞激活能力。机制研究发现DC通过"交叉呈递"(cross-dressing)途径直接获取AECM上的pMHC-I复合物：将疫苗与B2m^-/- DC共培养后，这些本不表达MHC-I的DC仍能有效激活OT-I T细胞；而传统PC7A-OVAp疫苗在此系统中失效。

长期免疫记忆与临床转化潜力
接种疫苗后存活的小鼠在80天后仍能抵抗肿瘤再攻击，脾脏中记忆T细胞(T_EM/T_CM)比例显著增加。在临床相关场景测试中，采用手术切除肿瘤制备的AECM@PC7A能有效抑制远端转移；人源化模型中，MDA-MB-231疫苗使40%小鼠肿瘤消退，外周血中肿瘤特异性IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞显著增加。

这项研究开创性地将IFN-γ介导的抗原富集与STING激活策略相结合，克服了个性化疫苗开发的两大核心障碍：既避免了耗时的新抗原筛选，又解决了肿瘤细胞抗原呈递缺陷问题。其10天的制备周期大幅优于传统方法的3个月，为早期临床干预提供可能。特别是揭示的交叉呈递机制为疫苗设计提供了新思路——通过直接转移功能性pMHC-I复合物，绕过了低效的内源性抗原处理途径。该平台对包括黑色素瘤、结肠癌、乳腺癌等多种恶性肿瘤的普适性，使其具有广阔的临床应用前景，为推进个性化癌症免疫治疗树立了新标杆。