PRL3-zumab靶向治疗新生血管性眼病：从肿瘤免疫治疗到眼内抗血管生成的新突破

本研究针对抗VEGF疗法耐药和给药途径局限的临床难题，揭示了PRL3在脉络膜新生血管(CNV)和氧诱导视网膜病变(OIR)模型中的特异性高表达。通过静脉注射PRL3-zumab显著抑制血管渗漏，其疗效优于玻璃体腔给药。机制研究发现PRL3通过ERK1/2/AKT/SRC通路调控内皮细胞迁移渗透性，为抗血管生成治疗提供了新靶点。该研究为PRL3-zumab从肿瘤免疫治疗转向眼病治疗提供了转化依据。

　　

新生血管性眼病是导致不可逆性失明的主要原因，包括年龄相关性黄斑变性(nAMD)和糖尿病视网膜病变(DR/DME)。虽然抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法取得了一定成功，但约40%患者存在治疗抵抗，且玻璃体腔注射可能引发视网膜撕裂等并发症。更关键的是，VEGF在生理性血管生成和神经保护中起重要作用，长期抑制可能带来安全隐患。这些临床困境呼唤新的治疗靶点和给药策略。

来自研究所的Koon Hwee Ang、Min Thura和Qi Zeng团队在《Nature Communications》发表研究，发现磷酸再生肝3(PRL3)在疾病模型中的特异性表达模式，并探索了人源化单抗PRL3-zumab的治疗潜力。研究采用激光诱导CNV和氧诱导视网膜病变(OIR)小鼠模型模拟人类疾病，通过Western blot、免疫荧光和跨内皮电阻等技术解析分子机制，结合临床前毒理学实验评估安全性。

PRL3在胚胎血管和病理性眼组织中的特异性表达
全胚胎染色显示PRL3特异性表达于CD31⁺/Ter119⁺的胚胎血管，而在成熟组织中消失。Western blot证实PRL3在CNV模型的脉络膜-RPE复合体和OIR模型的视网膜中特异性上调，免疫荧光显示其与CD31⁺血管共定位。这种时空特异性表达模式提示PRL3可能成为理想治疗靶点。

静脉给药展现显著治疗优势
比较玻璃体腔注射(IVT)和静脉注射(IV)两种给药途径发现，IV允许更高剂量(100μg vs 2.5μg)，使CNV病灶恢复率提升86%。药代动力学显示IV组玻璃体药物浓度持续较高，且激光损伤促进药物从血循环向眼内渗透。机制上，PRL3-zumab通过抑制SRC磷酸化恢复血管完整性。

PRL3-VEGF信号轴的机制解析
VEGF处理使人视网膜微血管内皮细胞(HRMEC)的PRL3表达上调，该过程受转录因子MEF2C调控。基因敲除实验证实PRL3缺失会消除VEGF促增殖效应。过表达PRL3的HRMEC表现出迁移能力增强和单层渗透性增加，伴随ERK1/2、AKT、Paxillin和SRC磷酸化水平升高，而紧密连接蛋白ZO-1和VE-Cadherin表达下降。这些发现揭示了PRL3通过多重机制调控血管功能。

临床转化安全性验证
PRL3-zumab在食蟹猴静脉给药(36mg/kg)和新西兰兔玻璃体腔注射(0.35mg)的毒理实验中均未显示眼部和系统毒性。该抗体已在新加坡完成I期肿瘤临床试验，安全性数据支持其用于眼病治疗的转化潜力。

这项研究首次确立PRL3在眼病血管异常中的关键作用，为抗血管生成治疗提供了超越VEGF的新范式。PRL3-zumab的静脉给药策略突破了眼内注射的技术限制，其"老药新用"的开发路径可显著缩短临床转化时间。特别值得注意的是，PRL3在正常成人组织中几乎不表达，这种独特的表达模式可能带来更好的安全性。该研究为解决抗VEGF治疗耐药这一全球性临床难题提供了创新解决方案，相关发现已推动PRL3-zumab进入针对眼病的临床开发阶段。从更广泛的视角看，这项研究也展示了肿瘤与眼病在血管生成机制上的共性，为跨学科靶点发现提供了范例。