综述：弥合骨质疏松症全基因组关联研究中的基因组研究差异：对多样化人群的见解

这篇综述深入探讨了骨质疏松症全基因组关联研究（GWAS）中存在的族群代表性差异问题，系统梳理了欧洲与非欧人群在骨密度（BMD）相关基因位点、多基因风险评分（PRS）适用性及基因-环境互作方面的最新发现。作者强调整合多组学（multi-omics）数据和机器学习（ML）技术对推动精准预防的重要性，呼吁建立更具包容性的生物样本库以促进全球骨骼健康公平。

　　

引言

骨质疏松症作为全球公共卫生挑战，每年导致约900万例骨折，其负担在亚洲和拉丁美洲老龄化地区尤为突出。遗传因素贡献了高达80%的骨密度变异，而GWAS已鉴定出500余个相关基因位点，包括WNT信号通路（如SOST、LRP5）和RUNX2转录调控等关键通路。然而，现有研究严重偏向欧洲人群，导致非欧人群特异性位点发现不足，PRS模型跨族群适用性受限。

欧洲人群GWAS关键发现

欧洲队列研究揭示了骨代谢的核心调控网络。CNV（拷贝数变异）分析发现16p11.2区域缺失与低BMD相关，而罕见变异分析则鉴定出COL1A2等基因的致病突变。机器学习辅助的POP-GWAS方法将遗传发现率提升39%，新发现89个位点。值得注意的是，rs13299616等多效性SNP同时关联骨质疏松和类风湿性关节炎（RA），提示骨免疫交互机制。

非欧人群的遗传异质性

东亚研究中，中国人群特有的RREB1上游SNP（rs473437）效应量远超欧洲人群，而台湾队列发现VTIIA基因rs76140829的性别特异性关联（男性：VKORC1L1 rs79262027；女性：KCNJ2 rs1239055408）。非洲裔人群虽普遍具有更高BMD，但相关遗传研究严重不足。饮食因素显著调节遗传效应：韩国研究显示低钙摄入使PTPRD变异携带者骨折风险倍增（OR=2.07），而墨西哥人群中维生素D代谢基因与骨密度存在交互作用。

功能基因组学突破

转录组关联研究（TWAS）鉴定出512个调控基因，包括已知的RUNX2、IGF1和新靶点PPP6R3——小鼠模型中其缺失导致腰椎BMD降低。表观遗传机制方面，2q14.2区域的CpG-SNP通过甲基化调控EN1表达，进而影响CCDC170等成骨基因。东亚特异性PLCB4启动子变异rs6086746通过改变RUNX2结合亲和力影响骨质疏松风险（OR=6.89）。

挑战与未来方向

当前非欧人群样本占比不足3%，导致40%欧洲发现的BMD-SNP无法在亚洲复制。解决方案包括：1）扩展全球生物样本库（如Qatar Genome Project）；2）开发族群特异性PRS权重；3）整合GAN（生成对抗网络）增强小样本统计效能。跨学科协作将推动基于CRISPR的骨代谢靶向治疗，最终实现"量体裁衣"式的骨质疏松防控策略。