乳酸代谢与肿瘤免疫微环境交互作用揭示头颈鳞癌预后新机制及靶向治疗策略

本研究针对头颈鳞状细胞癌(HNSCC)预后差、免疫治疗响应率低的临床难题，通过整合TCGA和GEO数据库的多组学数据，构建基于PYGL和SLC16A3基因的乳酸风险评分(LRS)模型。研究发现高LRS组呈现独特的免疫抑制微环境特征，并证实MCT4抑制剂丙戊酸可通过稳定结合干预乳酸代谢，为HNSCC的精准免疫治疗提供了新型生物标志物和潜在治疗靶点。

　　

头颈鳞状细胞癌(HNSCC)作为全球第六大常见恶性肿瘤，其五年生存率长期停滞在40-50%，尤其在晚期患者中表现更差。这种临床困境主要源于两个关键问题：一是肿瘤的高度异质性导致传统治疗手段效果有限，二是复杂的肿瘤免疫微环境(TME)使得免疫检查点抑制剂(ICIs)仅对约15-20%患者有效。更令人困扰的是，HNSCC细胞表现出的"瓦氏效应"——即使在氧供充足条件下仍偏好糖酵解代谢，导致TME中乳酸堆积形成酸性环境，这既促进肿瘤进展又削弱免疫细胞功能。然而，乳酸代谢如何精确调控HNSCC免疫逃逸的分子机制尚不明确，也缺乏有效的预测工具来筛选可能受益于免疫治疗的患者。

南京医科大学附属明基医院的研究团队在《Discover Oncology》发表的研究，通过系统分析546例HNSCC样本的多组学数据，首次构建了基于乳酸代谢基因的预后模型，揭示了乳酸代谢重编程与免疫抑制微环境的互作网络。研究发现，由PYGL和SLC16A3构成的乳酸风险评分(LRS)不仅能独立预测患者预后，还与CD8⁺ T细胞耗竭、M2型巨噬细胞极化等免疫抑制特征显著相关。更引人注目的是，通过分子对接和动力学模拟证实抗癫痫药物丙戊酸可稳定结合单羧酸转运蛋白4(MCT4)，为老药新用提供了理论依据。

研究采用生物信息学结合实验验证的策略：首先整合TCGA-HNSC和GSE65858/GSE27020数据集，筛选233个乳酸代谢相关基因(LMGs)；通过差异表达分析和Cox回归鉴定预后基因；采用LASSO回归构建LRS模型；利用CIBERSORT算法解析免疫浸润特征；结合47例临床样本的免疫组化验证关键蛋白表达；最后通过分子对接和分子动力学(MD)模拟评估药物-靶点相互作用。特别值得注意的是，研究队列包含47例手术患者的石蜡标本和35例癌旁组织，所有实验均通过伦理审查。

研究结果部分，"Expression and mutation landscape of LMGs in HNSCC"显示，在546例肿瘤vs 44例正常组织比较中，SLC16A3(PYGL等7个基因显著上调，而GATM等4个基因下调。TP53以最高突变频率(72%)位居LMGs首位，其突变型患者生存期显著缩短。"Prognostic LMG identification and construction of the LRS Model"章节通过LASSO回归最终确定由PYGL和SLC16A3组成的双基因模型，风险评分公式为：exp(SLC16A3)×0.202 + exp(PYGL)×0.196。该模型在TCGA训练集和两个独立验证集中均保持稳定预测效能(AUC 0.6-0.7)。

"Correlation between LRS and clinical features"部分证实LRS与T分期和神经浸润(PNI)显著相关。构建的列线图整合LRS、年龄和N分期，在1/3年生存预测中表现出良好校准度。"Immunohistochemical expression of PYGL, MCT4, CXCL9, and CXCL10 in HNSCC"的发现尤为关键：随着临床分期进展，PYGL和MCT4蛋白表达逐步升高，而趋化因子CXCL9/CXCL10表达递减，这种"代谢-免疫"双轨迹变化为解释免疫逃逸提供了形态学证据。

"Immune cell infiltration, immune checkpoints, and immunotherapy prognosis prediction based on LRS"揭示高LRS组富含CD4⁺ naive T细胞、静息NK细胞和M0巨噬细胞，而低LRS组以CD8⁺ T细胞和T滤泡辅助细胞为主。值得注意的是，低LRS组CTLA4表达上调且对PD-1抑制剂响应更佳。"Protein-protein interaction(PPI) networks"显示PYGL与糖代谢酶类(如GYS2)互作，而SLC16A3与乳酸脱氢酶A(LDHA)等形成代谢网络。

在讨论部分，研究强调了三个关键突破：首先，LRS模型首次将乳酸代谢与HNSCC免疫特征定量关联，其预测效能与近期报道的CAF模型(AUC 0.67)相当但更具临床可操作性。其次，发现PNI与高LRS的强相关性，提示乳酸可能通过IL-6等介质促进神经周围浸润。最后，MD模拟显示丙戊酸与MCT4结合能达-51.118 kJ/mol，其抗肿瘤机制可能涉及逆转乳酸介导的T细胞功能障碍——这与既往报道的丙戊酸增强PD-L1抗体疗效的临床观察相呼应。

该研究的局限性在于：临床样本量较小影响统计效力；PNI与乳酸代谢的因果关系未通过基因编辑验证；丙戊酸的抗肿瘤效果尚待类器官模型测试。未来研究可探索：①LRS指导的免疫治疗分层策略 ②靶向MCT4的纳米递药系统 ③联合表观遗传调节剂的协同治疗方案。这些发现不仅为HNSCC精准治疗提供了新型生物标志物，也为代谢-免疫联合干预策略开辟了新途径。