果糖代谢通过cAMP/PKA信号通路促进肾细胞癌进展的机制及靶向治疗潜力

为解决肾细胞癌(RCC)高恶性度与代谢异常问题，苏州大学团队揭示了果糖通过Glut5转运体激活cAMP/PKA信号通路驱动RCC进展的机制，发现竞争性抑制剂2,5-AM可特异性阻断该过程，为靶向代谢治疗提供新策略。

　　

肾细胞癌(RCC)是全球泌尿系统死亡率最高的恶性肿瘤，每年新增40万病例，其中透明细胞亚型(ccRCC)占比70%。尽管靶向药物Pazopanib等取得进展，但耐药性和副作用仍限制疗效。肿瘤微环境(TME)中葡萄糖匮乏和低氧的特征促使癌细胞寻找替代碳源。苏州大学附属第二医院介入放射科团队在《Discover Oncology》发表的研究，首次系统揭示了果糖如何通过独特代谢途径助推RCC进展。

研究采用细胞增殖检测、集落形成实验、流式细胞凋亡分析、Transwell迁移和小鼠异种移植模型等关键技术，结合TCGA数据库和人类蛋白质图谱的临床样本分析。主要发现包括：

12.1 Glut5表达在RCC中升高并与肿瘤负荷相关
免疫组化显示RCC组织中果糖转运体Glut5表达显著高于正常肾组织，且与肿瘤体积呈正相关。Western blot验证6种RCC细胞系均高表达Glut5。

12.2 等浓度下果糖促增殖能力弱于葡萄糖但具补偿效应
在葡萄糖匮乏(0.5 mM)条件下，低剂量果糖(0.5 mM)即可显著促进786-O等细胞增殖(p<0.01)，而正常肾上皮细胞HK-2无法利用果糖。

12.3 果糖显著抑制低氧环境下的细胞凋亡
流式检测显示，在1% O₂条件下，果糖使RCC细胞凋亡率降低至葡萄糖组的1.5倍以下，提示其抗凋亡优势。

12.5 果糖增强RCC细胞迁移能力
伤口愈合实验表明，786-O细胞在6 mM果糖中的迁移速率比葡萄糖组快30%，Transwell实验证实该现象。

12.6 动物模型中果糖摄入加速肿瘤生长
喂食10%果糖水的小鼠，皮下移植瘤体积在第15天后较对照组增大2.1倍，Ki67染色显示增殖指数提升40%。

12.7 2,5-AM特异性抑制果糖依赖性肿瘤生长
1 mM 2,5-AM使体外集落形成减少80%，动物实验中肿瘤重量降低65%，且未引起明显毒性。

12.8 果糖通过cAMP/PKA通路驱动肿瘤进展
Western blot显示果糖浓度依赖性地激活p-CREB和PKA，而2,5-AM和PKA抑制剂H-89可逆转该效应。

这项研究首次阐明：RCC通过高表达Glut5在TME中建立"果糖依赖"的生存模式，其机制不同于经典Warburg效应。果糖代谢绕过了葡萄糖-6-磷酸的负反馈调控，通过cAMP/PKA信号通路同时实现能量供给和抗凋亡。2,5-AM的靶向干预避免了传统糖代谢抑制剂的全身毒性，为联合治疗提供新思路。未来需进一步探索果糖代谢与免疫微环境的交互作用，以及其在临床样本中的预后价值。