综述：环状RNA在肺癌耐药性中的作用机制：治疗靶点、生物标志物及未来研究方向

这篇综述系统阐述了环状RNA（circRNA）在肺癌化疗、靶向治疗（如EGFR-TKI/ALK-TKI）及免疫治疗耐药性中的调控机制，重点探讨了circRNA通过miRNA海绵作用（如miR-7/miR-498）和信号通路（PI3K/Akt/mTOR/Wnt/β-catenin）影响药物敏感性的分子机制，并展望了其作为生物标志物和逆转耐药靶点的潜力。

　　

2 Overview of circular RNAs: structure, biogenesis, and functions

环状RNA（circRNA）是一类具有共价闭合环状结构的非编码RNA，其独特的结构使其能够抵抗RNase R等外切酶的降解，从而在神经元等低周转率细胞中稳定存在。circRNA主要通过反向剪接（backsplicing）生成，该过程由内含子互补序列等顺式元件和QKI、ADAR1等反式作用因子调控。根据基因组组成，circRNA可分为外显子circRNA（ecircRNA）、内含子circRNA（ciRNA）和外显子-内含子circRNA（ElciRNA）。

circRNA通过多种机制调控细胞过程：作为miRNA海绵（如CDR1as吸附miR-7）、结合RNA结合蛋白（如HuR）、编码功能性肽段（含IRES序列）以及调控PI3K/Akt和Wnt/β-catenin等致癌通路。例如，circ-FOXM1通过激活PI3K/AKT通路促进肺癌细胞对克唑替尼的耐药性。

3 CircRNA and mechanisms of drug resistance in lung cancer

3.1 Mechanism of circRNA in lung cancer TKI resistance

EGFR-TKI耐药性中，circKRT17通过m⁶A修饰增强YAP1稳定性，而hsa_circ_0002130通过吸附miR-498上调GLUT1/HK2/LDHA表达。ALK-TKI耐药则涉及circ-FOXM1对PI3K/AKT通路的激活。耐药机制包括激酶域突变（如T790M/G1202R）和旁路信号激活（如MET扩增）。

3.2 CircRNA mechanisms in chemotherapy resistance of lung cancer

顺铂耐药中，circHIPK2通过miR-1249-3p/VEGFA网络促进耐药，而circ_0004015调控miR-198/KLF8轴。表观遗传修饰（如m⁶A）和自噬通路异常是重要机制。

3.3 Mechanisms of circRNA in lung cancer immunotherapy resistance

hsa_circ_0020714通过miR-30a-5p/SOX4轴诱导PD-1免疫逃逸，而hsa_circ_0000190通过上调可溶性PD-L1促进免疫抵抗。肿瘤微环境中CD8⁺T细胞耗竭和IFN-γ信号异常是关键因素。

3.4 Mechanisms of circRNAs in reversing lung cancer drug resistance

circFBXW7-185AA通过泛素化β-catenin逆转TKI耐药，而circASK1编码的ASK1-272a.a蛋白通过竞争性结合Akt1恢复凋亡信号。顺铂耐药逆转则涉及circANKRD28/miR-221-3p/SOCS3轴调控。

4 CircRNAs as predictive biomarkers for drug sensitivity and treatment outcomes

circRNA动态监测潜力显著：hsa_circ_0020714水平与免疫治疗进展相关，circHIPK2液体活检可预测顺铂反应。纳米载体（如PLGA-PEG）递送si-circMDK在肝癌模型中显示抑瘤效果，但跨癌种标准化仍是挑战。

5 Discussion

circRNA通过调控miRNA-蛋白轴和信号通路（如STAT3/CDK4）成为肺癌耐药的关键节点。未来需探索circRNA在联合治疗（如免疫+靶向）中的应用，并解决跨平台量化差异等技术瓶颈。其双重角色（促耐药/逆转耐药）为精准治疗提供了新思路。