苹果酸舒尼替尼通过阻断IL-6/STAT3/c-MYC/TWIST/MMP2自分泌信号轴抑制结直肠癌发生

为解决结直肠癌(CRC)治疗中炎症信号通路的调控难题，江西中医药大学陈磊团队开展苹果酸舒尼替尼靶向IL-6/STAT3通路的研究。通过体外细胞实验(HCT116/RKO/HT29/SW480)和体内裸鼠移植瘤模型，证实该药物通过下调c-MYC、TWIST和MMP2表达，显著抑制CRC增殖和迁移。研究首次揭示舒尼替尼通过破坏IL-6/STAT3/c-MYC/TWIST/MMP2自分泌信号轴发挥抗癌作用，为CRC靶向治疗提供新策略。

　　

结直肠癌(CRC)作为全球三大高发恶性肿瘤，其治疗面临严峻挑战。尽管炎症微环境尤其是IL-6介导的信号通路已被证实参与CRC发生发展，但针对该通路的靶向治疗策略仍待突破。临床常用的多靶点酪氨酸激酶抑制剂(TKI)舒尼替尼虽在肾癌等领域取得成效，但其在CRC中的作用机制尚未明确。特别值得注意的是，既往研究多聚焦IL-6的旁分泌作用，而肿瘤细胞自分泌IL-6的信号调控网络仍存在认知空白。

江西中医药大学陈磊领衔的研究团队在《Discover Oncology》发表重要成果，通过系统的体外和体内实验，首次阐明苹果酸舒尼替尼通过干扰IL-6/STAT3/c-MYC/TWIST/MMP2自分泌信号轴抑制CRC进展的分子机制。研究采用CCK-8/MTT法检测细胞活力、Transwell/伤口愈合实验分析迁移能力、Western blot和免疫组化(IHC)评估蛋白表达，并建立HCT116细胞裸鼠移植瘤模型验证药效。

3.1 苹果酸舒尼替尼显著抑制结直肠癌细胞增殖和迁移
实验数据显示，舒尼替尼以剂量依赖方式降低四种CRC细胞系(HCT116、RKO、HT29、SW480)活力，其中KRAS^G13D突变的HCT116细胞IC₅₀为31.18μM，而BRAF^V600E突变的RKO细胞敏感性高5倍(IC₅₀=5.61μM)。克隆形成实验证实20μM舒尼替尼处理24小时可显著减少集落数量，伤口愈合和Transwell实验则显示其有效抑制细胞迁移能力。

3.2 苹果酸舒尼替尼显著下调c-MYC、TWIST和MMP2表达
Western blot分析揭示，舒尼替尼处理显著降低增殖相关因子c-MYC和EMT(上皮-间质转化)关键转录因子TWIST的表达，同时减少基质金属蛋白酶MMP2水平。该现象在四种细胞系中均得到验证，提示药物可能通过多靶点协同抑制CRC恶性表型。

3.3 苹果酸舒尼替尼抑制结直肠癌细胞自分泌IL-6/STAT3通路
机制研究表明，舒尼替尼处理可降低细胞培养上清和胞内IL-6水平，同时减少JAK2/STAT3磷酸化。ELISA检测显示药物处理组IL-6分泌量显著下降，Western blot证实p-JAK2/JAK2和p-STAT3/STAT3比值降低，完整揭示了从IL-6分泌到下游信号传导的抑制链条。

3.4 苹果酸舒尼替尼体内抑制结直肠肿瘤生长
在HCT116裸鼠移植瘤模型中，30 mg/kg/day舒尼替尼口服给药21天使肿瘤体积和重量显著减小。值得注意的是，治疗组未出现肿瘤尺寸超过伦理标准的情况(最大体积1089.02 mm³，重量0.9682 g)，表明药物在安全剂量范围内有效。

3.5 体内验证IL-6/STAT3/c-MYC/TWIST/MMP2通路抑制
肿瘤组织分析显示，舒尼替尼组IL-6蛋白表达降低，伴随STAT3磷酸化水平下降，下游c-MYC、TWIST和MMP2表达同步减少。免疫组化结果与Western blot数据相互印证，证实药物在体内外作用机制的一致性。

这项研究创新性地揭示了舒尼替尼在CRC中的双重作用机制：一方面通过抑制VEGFR/KIT/FLT3/PDGFR等经典靶点发挥抗血管生成作用；另一方面通过破坏肿瘤细胞自分泌IL-6建立的STAT3/c-MYC/TWIST/MMP2正反馈环路，实现增殖和迁移的双重抑制。特别重要的是，研究发现KRAS与BRAF突变状态可能影响药物敏感性，为临床精准用药提供线索。尽管既往有研究报道长期低剂量舒尼替尼可能通过神经纤毛蛋白-1(NRP1)促进EMT，但本研究采用短期高浓度给药方案证实了相反效应，提示给药策略的优化至关重要。这些发现不仅拓展了TKI药物的应用前景，也为CRC联合治疗策略的开发奠定了理论基础。