综述：心血管吸入疗法在心脏疾病中的靶向给药

这篇综述系统阐述了吸入式生物制剂（biologics）在心血管疾病治疗中的突破性进展，重点探讨了纳米载体（如CaP-NPs、LNPs）通过肺-心路径（lung-to-heart route）实现靶向递送的机制，为心衰（HFrEF/HFpEF）等疾病提供了非侵入性治疗新范式。作者团队开发的LungToHeartNIM技术通过干粉吸入（DPI）递送钙通道调节肽（R7W-MP），在大型动物模型中显著改善心脏功能，为临床转化奠定基础。

　　

心血管吸入疗法：心脏靶向给药的新纪元

引言
心血管疾病作为全球头号死因，其治疗面临生物制剂（如miRNA、肽类）递送效率低下的瓶颈。传统静脉或心肌注射存在免疫原性、肝首过效应等问题，而吸入疗法凭借肺泡巨大表面积（约100m²）和直接入血优势，成为突破性解决方案。

生物制剂递送的挑战
miRNA-133a等核酸药物虽能调控心肌重构，但存在多靶点效应风险（如血小板减少症）。腺相关病毒（AAV）载体虽常用，却因40%人群预存抗体而失效。相比之下，无机纳米颗粒（如20-50nm的CaP-NPs）通过内吞作用递送，无基因整合风险，且可pH响应性释放药物。

纳米载体技术突破
三大类纳米载体各具特色：

1. 聚合物纳米颗粒（PNPs）：PLGA微粒通过"纳米嵌入微米"（NIM）技术实现深肺沉积；
2. 脂质纳米颗粒（LNPs）：心脏祖细胞外泌体可递送miRNA-21，减少心肌纤维化；
3. 无机纳米颗粒（INPs）：CaP-NPs在酸性内体中溶解为Ca²⁺/PO₄^3-，完全生物降解。

临床前证据
在猪心动过速诱导的心衰模型中，吸入载有R7W-MP肽的dpCaP-MP（60μg/kg/天）两周后，LVEF从35%升至50%，且电镜显示LTCC与RyR2亚细胞定位重建。另一研究显示，吸入PDE10A抑制剂TP-10通过cAMP/AMPK通路改善HFpEF小鼠舒张功能。

临床转化障碍
关键挑战包括：

• 粒径控制（1-3μm穿透肺泡 vs 3-5μm避免呼气流失）；
• 巨噬细胞清除（PEG化可延长循环）；
• 心衰患者肺淤血对沉积效率的影响。

未来展望
首个吸入胰岛素（Afrezza）和伊马替尼（AV-101）的临床试验为心血管吸入铺路。智能吸入器结合APP监测将提升患者依从性，而GMP级量产和免疫毒性评估是下一步重点。

结语
从实验室到临床，心血管吸入疗法正改写心脏病治疗规则——以纳米为载体，以呼吸为桥梁，让药物精准抵达跳动的心脏。