综述：同型半胱氨酸对免疫血栓调节的影响：感染管理中的机制与治疗潜力

这篇综述深入探讨了同型半胱氨酸（Hcy）通过激活中性粒细胞、血小板、单核细胞和内皮细胞，驱动免疫血栓（immunothrombosis）的恶性循环，从而加剧感染（如脓毒症、COVID-19）中的器官衰竭。文章系统分析了Hcy代谢紊乱与感染性疾病的关联，并提出了靶向Hcy的治疗策略（如维生素B12/叶酸补充、H2S供体），为改善临床预后提供了新视角。

　　

同型半胱氨酸与免疫血栓的恶性循环

免疫防御与凝血机制的进化纠缠形成了复杂的免疫血栓轴，这一生理过程在感染中通过血管内支架捕获病原体，但失调会导致血栓病理。同型半胱氨酸（Hcy）作为甲硫氨酸代谢的中间产物，通过激活免疫细胞和内皮细胞，成为连接代谢异常与感染性血栓的关键分子。

Hcy如何激活免疫血栓细胞？

血小板：氧化应激与信号通路的双重打击
Hcy通过p38 MAPK/cPLA₂通路促进血小板释放花生四烯酸，进而生成血栓素A₂（TXA₂），并抑制一氧化氮（NO）合成酶活性。有趣的是，Hcy甚至能削弱抗血小板药物（如阿司匹林）的疗效，形成治疗抵抗。

单核细胞：黏附分子的“煽风点火”
低至20 μmol/L的Hcy即可上调血管细胞黏附分子（VCAM-1）和E-选择素，促使单核细胞通过PSGL-1与内皮结合。甲基化失衡导致的PTEN磷酸酶失活进一步放大了这种促炎黏附。

中性粒细胞：NETs的致命武器
在高血压合并高Hcy患者中，钙离子/ERK1/2/PAD4通路触发的NETs释放显著增加。这些NETs携带的组蛋白和髓过氧化物酶（MPO）不仅激活血小板，还通过抑制蛋白C（APC）加剧凝血。

内皮细胞：NO生物利用度的崩塌
Hcy减少L-精氨酸转运，同时促进NADPH氧化酶衍生的活性氧（ROS）攻击eNOS，导致血管舒张功能丧失。更棘手的是，Hcy衍生的硫内酯可诱发内质网应激，推动内皮凋亡。

感染性疾病中的Hcy风暴

疟疾：寄生虫的血栓“帮凶”
疟原虫感染的红细胞通过PfEMP-1与血小板CD36结合，形成微血管栓子。同时，Hcy积累意外促进配子体生成，揭示了代谢干预的新靶点。

细菌感染：TLR4与NETs的致命舞蹈
革兰阴性菌的LPS通过TLR4激活血小板释放HMGB1，驱动NETs形成。而金黄色葡萄球菌的α毒素则直接穿孔细胞，通过GPIbα整合素引发肝窦血栓。临床数据显示，51.7%的感染性静脉溃疡患者伴随高Hcy和强生物膜产生。

脓毒症：矛盾的代谢谜题
尽管脓毒症患者总体Hcy水平不变，但S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）的升高预示死亡风险。值得注意的是，老年患者因白蛋白降低出现“假性正常化”，掩盖了真实的Hcy毒性。

COVID-19：血栓的完美风暴
SARS-CoV-2病毒与血小板GPVI结合，引发凋亡微粒释放。重症患者Hcy水平（10.7±0.5 mM）显著高于轻症组，与单核细胞/淋巴细胞比值共同构成预后指标。

突破治疗困境：从维生素到气体信号分子

维生素B₁₂和叶酸联合补充可降低Hcy达32%，但最新研究更聚焦于气体信号分子H₂S。缓慢释放的H₂S供体（如GYY4137）不仅能逆转CSE酶硝基化，还能通过蛋白硫磺化修饰（persulfidation）保护线粒体功能。在动物模型中，SG-1002多硫化合物显著改善高Hcy诱导的心室重构。

结语

从代谢干预到靶向NETs，调控Hcy网络为感染性血栓提供了多维度解决方案。未来研究需聚焦个体化营养策略与新型H₂S供体的临床转化，以打破炎症-凝血的死亡循环。