综述：利妥昔单抗在抗谷氨酸脱羧酶65抗体阳性的僵人综合征中的应用：系统性评价

这篇综述系统评价了利妥昔单抗（RTX）治疗抗谷氨酸脱羧酶65抗体（GAD65-Ab）阳性的僵人综合征（SPS）的疗效与安全性。通过分析14项研究（含30例患者），发现RTX可改善77%患者的临床症状，但抗体滴度变化与疗效无明确相关性。研究强调需标准化治疗方案并开展随机对照试验。

　　

引言

僵人综合征（SPS）是一种罕见的自身免疫性神经系统疾病，以进行性肌强直和痛性痉挛为特征，好发于20岁以上女性。其发病机制与中枢神经系统（CNS）中γ-氨基丁酸（GABA）能神经传递障碍密切相关，约80%患者血清或脑脊液中可检测到高滴度抗谷氨酸脱羧酶65抗体（GAD65-Ab）。GAD是催化谷氨酸转化为GABA的关键酶，其亚型GAD65主要分布于神经末梢，参与突触活动依赖性抑制。

当前治疗困境

传统治疗包括苯二氮卓类药物（如氯硝西泮）、巴氯芬等对症治疗，以及静脉注射免疫球蛋白（IVIg）和血浆置换（PE）等免疫调节疗法。但约40%患者对现有疗法反应不佳，亟需靶向性更强的治疗方案。

利妥昔单抗的作用机制

RTX是一种靶向CD20的嵌合单克隆抗体，通过诱导B细胞凋亡、抗体依赖性细胞介导的细胞毒性（ADCC）和补体依赖的细胞溶解作用耗竭B细胞。值得注意的是，RTX不影响浆细胞的免疫球蛋白分泌或B祖细胞再生，这为其在自身免疫疾病中的应用提供了理论基础。

临床证据分析

纳入的14项研究中，RTX给药方案差异显著：19例采用1000 mg×2次（间隔2周），5例使用375 mg/m²每周×4次。结果显示：

• 疗效：77%（23/30）患者肌强直和痉挛改善，13%实现完全缓解。但两项随机对照试验中，RTX与安慰剂组在6个月时的僵硬指数改善无统计学差异。
• 安全性：总体耐受性良好，仅1例报告轻度肺孢子菌肺炎。
• 抗体滴度：部分研究观察到GAD65-Ab下降，但与其临床改善无显著相关性，甚至有病例出现抗体滴度 paradoxical 升高。

争议与挑战

• 异质性：治疗反应差异可能源于SPS亚型多样性，如合并肌阵挛或"僵眼"（表现为眼球运动障碍）的患者对RTX反应更显著。
• 生物标志物缺失：GAD65-Ab滴度未能成为疗效预测指标，提示需探索新的免疫学标志物。

未来方向

作者建议开展多中心随机对照试验，重点解决三个核心问题：

1. 最佳给药方案（诱导/维持剂量）
2. 治疗时间窗（早期干预是否改善预后）
3. 患者分层标准（如抗体亚型、共病情况）

临床启示

对于IVIg治疗失败的难治性SPS，尤其是合并其他自身免疫疾病（如甲状腺炎、1型糖尿病）者，RTX可作为二线选择。但需密切监测感染风险，并联合康复治疗改善功能预后。