血清淀粉样蛋白A早期动力学预测晚期非小细胞肺癌一线化疗免疫联合治疗及免疫单药临床获益的回顾性研究

本研究针对晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者对免疫检查点抑制剂（ICIs）响应率低的问题，通过分析242例患者血清淀粉样蛋白A（SAA）的早期动力学特征，发现SAA"先升后降"（flare-responder）模式可显著预测更长的无进展生存期（PFS）（化疗免疫组29.8 vs 7.4个月，HR 0.31）。该研究为ICIs疗效预测提供了新型非侵入性生物标志物。

　　

论文解读

在免疫治疗时代，晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局虽被免疫检查点抑制剂（ICIs）重塑，但仅少数患者能获得持久响应。当前基于PD-L1表达或肿瘤突变负荷（TMB）的预测标志物存在组织异质性高、需侵入性活检等局限。更棘手的是，系统性炎症作为肿瘤发生和免疫抑制的关键驱动因素，其动态变化与治疗响应的关联机制尚未明确。这促使研究人员将目光投向急性期蛋白——血清淀粉样蛋白A（SAA），一种能反映全身炎症状态的潜在"生物传感器"。

中山大学肿瘤防治中心的研究团队开展了一项跨越8年（2016-2024）的回顾性研究，纳入242例无驱动基因突变的晚期NSCLC患者，分别接受PD-(L)1抑制剂单药或含铂化疗联合免疫治疗（chemoimmunotherapy）。研究创新性地采用Fukuda等提出的"flare-response"动力学模型，将患者分为三组：SAA flare-responder（初始升高后回落）、SAA responder（持续下降）和非响应者。通过Kaplan-Meier生存分析和多变量Cox回归模型，结合基线临床特征（如ECOG PS评分、中性粒细胞-淋巴细胞比值NLR）进行系统评估。

关键技术方法
研究采用回顾性队列设计，通过动态监测治疗初期SAA水平变化（时间点未标准化），结合放射学评估确定客观缓解率（ORR）。统计方法包括：1）单变量/多变量Cox回归分析PFS和总生存期（OS）；2）基线特征均衡性检验；3）炎症标志物（LDH、CRP）与SAA动力学的关联分析。队列来自单中心临床数据，经伦理审查豁免知情同意。

研究结果

1. 基线特征与SAA动力学关联
化疗免疫组中，SAA flare-responder（占10%）基线CRP显著低于其他组（4.38 vs 27.37 mg/L，p<0.01），而免疫单药组flare-responder的基线SAA中位值为38 mg/L（p=0.02）。两组间年龄、性别、转移部位等无显著差异（表1）。

2. 生存获益显著
化疗免疫组flare-responder的中位PFS达29.8个月（95%CI 9.95-49.65），较非响应者延长22.4个月（HR 0.31，p<0.01）；免疫单药组同样显示19.9 vs 2.1个月的显著差异（图2）。多变量分析证实，SAA动力学是PFS的独立预测因子（化疗免疫组HR 0.34，p<0.01；免疫组HR 0.23，p<0.01）（表2）。

3. 炎症标志物协同作用
虽然基线NLR和LDH对PFS无预测价值，但联合SAA动力学可增强OS预测（表S1）。值得注意的是，flare-response模式在两组ORR中均呈现梯度差异：化疗免疫组46% vs 34%（p=0.01），免疫组25% vs 7%（p=0.07）。

结论与意义
该研究首次证实SAA早期动力学可作为晚期NSCLC免疫治疗响应的"动态晴雨表"。其生物学机制可能涉及：1）通过TLR2信号抑制树突细胞功能；2）经由LDHA/STAT3^*通路促进中性粒细胞PD-L1表达（参考文献11,12）。相较于组织活检或循环肿瘤DNA（ctDNA）检测，SAA具有成本低、可重复监测的优势，为临床决策提供实时参考。

局限性包括回顾性设计的选择偏倚、治疗方案异质性等。未来需开展前瞻性研究验证标准化监测时间点，并深入探索SAA与肿瘤免疫微环境的互作机制。论文发表于《Biomarker Research》，为炎症相关生物标志物研究开辟了新视角。