靶向PIK3CB/YAP1通路通过抑制细胞衰老增强头颈鳞癌对紫杉醇的化疗敏感性

本研究针对头颈鳞癌（HNSCC）化疗耐药难题，揭示了PIK3CB通过调控YAP1通路抑制肿瘤细胞衰老、促进增殖的分子机制。研究人员通过多组学分析、细胞模型和药物筛选，发现高表达PIK3CB与患者不良预后相关，且联合衰老清除药物Navitoclax可显著增强紫杉醇疗效。该研究为克服HNSCC化疗抵抗提供了新靶点（PIK3CB/YAP1轴）和联合治疗策略，发表于《Cancer Cell International》。

　　

头颈鳞癌（HNSCC）作为第六大常见恶性肿瘤，五年生存率不足50%，其中化疗耐药是临床治疗的主要瓶颈。紫杉醇等化疗药物常因肿瘤细胞衰老导致的治疗耐受而失效，而PI3K/AKT与Hippo/YAP1通路的交互作用在多种癌症中被报道，但其在HNSCC中的调控机制尚不明确。天津医科大学总医院和肿瘤医院的研究团队发现，PIK3CB（PI3Kβ亚基）的高表达与HNSCC晚期分期和不良预后显著相关，并通过激活YAP1抑制p21等衰老标志物，促进肿瘤增殖。这一发现为靶向肿瘤细胞衰老的联合治疗提供了理论依据。

研究团队整合TCGA、GEO等公共数据库的转录组和蛋白质组数据，结合26例临床样本的免疫组化验证，证实PIK3CB在HNSCC中异常高表达。通过构建PIK3CB敲低和过表达的SCC15/HN30细胞模型，采用CCK8增殖实验、EdU复制检测、β-半乳糖苷酶（SA-β-gal）衰老染色等技术，发现PIK3CB通过调控YAP1核定位影响下游CyclinD1/CDK6等细胞周期蛋白，从而抑制衰老表型。单细胞转录组分析进一步揭示了PIK3CB与YAP1的共表达模式。基于药物数据库筛选，研究人员证实衰老清除剂Navitoclax能通过靶向BCL-2家族协同紫杉醇增强抗肿瘤效果。

主要研究结果

1. PIK3CB在HNSCC中高表达且预示不良预后
   空间转录组和免疫组化显示PIK3CB在肿瘤区域富集，其表达水平与患者年龄、肿瘤分级呈正相关（p<0.05）。

2. PIK3CB敲低诱导细胞衰老并抑制增殖
   shRNA敲低PIK3CB后，SA-β-gal阳性细胞增加3倍（p<0.01），γ-H2AX标记的DNA损伤累积，细胞周期阻滞于G0/G1期。

3. YAP1是PIK3CB调控衰老的关键效应分子
   RPPA蛋白组学显示PIK3CB与YAP1磷酸化（S127）负相关（R=-0.3）。挽救实验证实YAP1过表达可逆转PIK3CB敲低导致的p21上调。

4. Navitoclax增强紫杉醇敏感性
   联合用药使克隆形成率降低60%（p<0.001），迁移速度下降45%，IC50值显著降低。

这项研究首次阐明PIK3CB/YAP1轴通过抑制衰老驱动HNSCC化疗耐药的机制，为临床转化提供两重价值：一是PIK3CB可作为预后标志物，二是Navitoclax联合方案有望突破现有治疗困境。未来需在HPV阳性亚型中验证该通路的普适性，并开展体内实验优化给药策略。