基质金属蛋白酶-9响应型纳米凝胶负载过氧化氢酶调控炎症反应治疗中性粒细胞性哮喘的研究

针对中性粒细胞性哮喘（NA）中MMP-9高表达、ROS累积及细菌感染等关键问题，吉林大学团队开发了一种MMP-9响应型纳米凝胶（M-CAT-NGs），通过负载过氧化氢酶（CAT）和抗菌组分，实现了炎症调控与病原体清除的双重功效。该研究为NA的临床治疗提供了新型纳米药物策略，成果发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

　　

哮喘作为一种慢性气道炎症性疾病，其中中性粒细胞性哮喘（NA）因其对糖皮质激素治疗不敏感且病程严重，成为临床难题。这类患者常伴随呼吸道微生物群失调，非分型流感嗜血杆菌（NTHi）的定植与NA表型密切相关。更棘手的是，中性粒细胞和巨噬细胞产生的过量活性氧（ROS）和基质金属蛋白酶-9（MMP-9）会进一步加剧炎症和气道重塑。现有治疗手段对这些病理特征束手无策，亟需能同时靶向抗菌、抗氧化和调控炎症的多功能疗法。

吉林大学的研究团队创新性地设计了一种MMP-9响应型纳米凝胶（M-CAT-NGs），其核心在于将过氧化氢酶（CAT）封装在由精氨酸修饰壳聚糖（CS-Arg-Mal）和MMP-9敏感肽（VPMS）构建的纳米载体中。这种设计不仅保护了CAT的活性，还能在MMP-9富集的炎症部位精准释放药物。研究通过体内外实验证实，M-CAT-NGs能有效清除H₂O₂、抑制NTHi等病原体生长，并显著改善气道功能。该成果为NA的精准治疗提供了新思路，论文发表于《Journal of Nanobiotechnology》。

关键技术方法包括：1）合成MMP-9敏感肽交联的CS-Arg-Mal聚合物；2）通过离子交联和化学偶联构建负载CAT的纳米凝胶；3）采用BALB/c小鼠构建OVA/NTHi诱导的NA模型；4）通过雾化给药评估肺部药物分布和治疗效果；5）结合流式细胞术、ELISA和肺功能测试分析炎症指标。

合成与表征
研究团队通过核磁共振和红外光谱验证了CS-Arg-Mal的成功合成。动态光散射显示M-CAT-NGs粒径为199.3 nm，透射电镜显示其实际尺寸约129.8 nm。酶响应实验证实VPMS可被MMP-9特异性切割，促使CAT释放，其酶活性保留率达80%。

体外抗炎与抗菌
在LPS刺激的RAW264.7细胞中，M-CAT-NGs使IL-1β、IL-6和TNF-α水平降低50%以上。对NTHi的抗菌实验显示，纳米凝胶通过破坏细菌膜结构实现杀菌，平板计数显示其杀菌效率达99%。

体内治疗效果
OVA/NTHi诱导的NA小鼠经雾化治疗后，M-CAT-NGs组气道阻力（RI）降低40%，肺动态顺应性（Cdyn）提升2倍。肺泡灌洗液中中性粒细胞比例下降60%，肺组织ROS水平减少70%，AB-PAS染色显示黏液分泌显著缓解。

安全性评估
H&E染色和血液生化指标证实，M-CAT-NGs对心、肝、肾等主要器官无毒性，且肺部滞留时间长达24小时，优于游离CAT。

这项研究首次将MMP-9响应型纳米凝胶应用于NA治疗，通过“抗菌-抗氧化-抗炎”三重作用机制突破现有疗法局限。其创新性体现在：1）利用病理微环境特征（MMP-9高表达）实现药物靶向释放；2）整合天然抗菌成分（ε-PLL）与抗氧化酶（CAT）协同增效；3）雾化给药提高肺部生物利用度。未来，这种模块化设计策略或可拓展至其他呼吸道疾病治疗，为纳米医学的临床转化提供重要参考。