基于微阵列分析、孟德尔随机化和实验验证的骨质疏松症衰老相关生物标志物CXCL1鉴定研究

本研究针对骨质疏松症缺乏可靠生物标志物的临床需求，通过整合微阵列分析（GSE7158数据集）、孟德尔随机化（MR）和qRT-PCR实验验证，首次鉴定CXCL1作为具有因果效应的衰老相关关键基因（AUC=0.708），其通过免疫相关通路（如IL-17信号通路）参与骨代谢调控，为骨质疏松症的精准诊疗提供新靶点。

　　

骨质疏松症是一种以骨量减少和骨微结构破坏为特征的常见老年性疾病，全球约2亿患者深受其害。随着人口老龄化加剧，骨质疏松性骨折导致的医疗负担日益沉重。尽管现有抗骨吸收药物（如双膦酸盐）和促骨形成疗法（如甲状旁腺素类似物）能缓解病情，但药物副作用（如颌骨坏死）和治疗抵抗现象仍困扰临床。更棘手的是，骨质疏松早期缺乏特异性生物标志物，往往确诊时已发生骨折。近年研究发现，衰老细胞在骨组织中积累并分泌衰老相关分泌表型（SASP）因子，通过慢性炎症破坏骨稳态，这为探索骨质疏松机制提供了新视角。然而，传统基因表达分析难以区分因果关联与虚假相关，亟需创新研究方法破解这一难题。

同济大学医学院附属第十人民医院的研究团队在《Mammalian Genome》发表论文，通过多组学整合策略揭示了CXCL1作为骨质疏松症的新型衰老相关生物标志物。研究首先从GEO数据库获取骨质疏松微阵列数据集（GSE7158，含26例样本），结合SenMayo衰老基因集筛选差异表达基因；继而利用冰岛deCODE研究的4,907种血浆蛋白pQTL数据和GWAS（7,751病例/476,847对照）进行孟德尔随机化分析；最后通过50例临床样本（25骨质疏松患者/25健康对照）进行qRT-PCR验证。

Identification of DEGs
通过limma包分析发现33个差异基因（21上调/12下调），热图显示骨质疏松组CXCL1表达显著升高（p<0.05，|logFC|>1）。

MR
孟德尔随机化鉴定出90个与骨质疏松存在因果关系的基因，其中CXCL1的IVW分析OR=1.001（95%CI=1.000-1.003，p=0.010），且MR-Egger（p=0.039）和加权中位数法（p=0.013）结果一致。漏斗图和留一法分析证实无异质性与多效性（Cochrane Q p>0.05）。

Identification and validation of the core gene
交叉分析确定CXCL1为核心基因，ROC曲线显示其诊断效能AUC=0.708。qRT-PCR验证患者外周血CXCL1 mRNA水平较对照升高2.3倍（p<0.01）。

Functional enrichment analysis
GO/KEGG分析揭示CXCL1富集于免疫相关通路：①细胞因子-细胞因子受体相互作用（p=3.2×10^-5）；②IL-17信号通路（p=1.8×10^-4）；③NOD样受体通路（p=0.002）。GSEA进一步证实CXCL1与Toll样受体信号传导显著相关（NES=1.82，FDR<0.05）。

该研究首次通过多维度证据链证实CXCL1是驱动骨质疏松的因果基因。其科学价值体现在三方面：①方法学创新性，将SenMayo衰老基因集与MR结合，克服传统微阵列研究的反向因果关系局限；②临床转化潜力，CXCL1的ROC性能（AUC>0.7）满足生物标志物筛选标准，为早期诊断提供新工具；③机制突破性，阐明CXCL1通过"衰老-免疫-骨代谢"轴（特别是IL-17通路）参与骨丢失的新机制，为开发靶向SASP的senolytic药物（如CXCR2抑制剂）提供理论依据。未来研究需扩大样本验证CXCL1在不同骨质疏松亚型中的表达谱，并探索其调控骨细胞衰老的具体分子途径。