综述：MAPK信号通路介导雌激素受体阳性乳腺癌对他莫昔芬的耐药性

（编辑推荐）本综述系统阐述了雌激素受体（ER）阳性乳腺癌对他莫昔芬耐药的分子机制，聚焦丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路的调控作用。研究发现，MAPK通过磷酸化ERα、协同PI3K/AKT等通路，驱动非基因组ER变异及线粒体动态适应，促成耐药表型。靶向MAPK的小分子抑制剂和RNA疗法为逆转耐药提供新策略。

　　

MAPK信号通路在ER阳性乳腺癌耐药中的核心作用

Abstract
他莫昔芬作为ER阳性乳腺癌治疗的基石药物，其耐药性仍是临床重大挑战。耐药表型多源于增殖/生存通路的改变，而非ER缺失或突变。MAPK通路通过调控细胞生长、增殖与凋亡，成为耐药形成的关键驱动因素。

MAPK通路的分子调控网络
生长因子（如EGF、IGF-1）通过激活受体酪氨酸激酶（RTK）持续刺激MAPK级联反应。RNA结合蛋白（如HuR）与microRNAs（如miR-221/222）通过稳定促生存mRNA或抑制凋亡因子，强化MAPK信号传导。非基因组ERα变异体（如ER36）可绕过经典核受体途径，直接与MAPK交互形成正反馈环。

线粒体的动态适应机制
MAPK通过磷酸化动力相关蛋白1（Drp1）调控线粒体分裂，促进耐药细胞能量代谢重编程。线粒体融合蛋白2（Mfn2）的MAPK依赖性降解导致氧化磷酸化增强，支持耐药细胞在低营养环境中的存活。

ERα的磷酸化与通路协同
MAPK对ERα Ser118位点的磷酸化触发配体非依赖性激活，维持细胞周期蛋白D1（Cyclin D1）表达。与PI3K/AKT通路的交叉激活形成信号冗余——AKT通过抑制凋亡蛋白BAD，而MAPK通过激活转录因子c-Myc，共同规避他莫昔芬的增殖抑制作用。

靶向干预策略
MEK抑制剂（如曲美替尼）联合他莫昔芬可阻断ERα磷酸化。针对EGFR/IGF-1R的双靶点酪氨酸激酶抑制剂（TKI）能有效抑制MAPK上游激活。锁核酸（LNA）修饰的anti-miR-221和线粒体分裂抑制剂（如Mdivi-1）正在临床试验中验证其逆转耐药潜力。

展望
解析MAPK与表观遗传修饰（如DNA甲基化）的交互，以及开发组织特异性递送系统，将是未来突破耐药瓶颈的重要方向。