类风湿因子对PD-1/PD-L1治疗性单抗功能的调控作用及机制研究

本研究探讨了类风湿因子（RF）如何通过识别细胞表面结合的PD-1/PD-L1单抗（如pembrolizumab、nivolumab、avelumab），形成免疫复合物并改变Fc介导的效应功能。研究人员发现IgM-RF和IgA-RF能显著增强PD-1抗体诱导的补体依赖性细胞毒性（CDC），但对FcγR触发的ADCC和中性粒细胞活化无影响。该研究首次揭示了RF可能通过重塑肿瘤微环境中免疫细胞的清除模式，为优化免疫检查点抑制剂疗效提供了新视角。

　　

免疫治疗的新变量：类风湿因子如何重塑PD-1/PD-L1抗体功能

在癌症免疫治疗领域，PD-1/PD-L1抗体如pembrolizumab和nivolumab已成为革命性武器。但这些治疗性抗体的Fc区域像一把"双刃剑"——既能传递关键免疫信号，又可能引发意外效应。更复杂的是，约10-15%的癌症患者体内存在类风湿因子（RF），这些自身抗体专门识别抗原结合后发生构象变化的IgG Fc区。当RF遭遇细胞表面结合的PD-1抗体时，会形成怎样的"分子风暴"？这正是新西兰奥塔哥大学Barry D.Hock团队在《Cancer Immunology, Immunotherapy》发表的研究要解答的核心问题。

研究团队采用多学科技术组合：通过ELISA和流式细胞术检测RF与固相/细胞结合抗体的相互作用；建立PD-1⁺/PD-L1⁺ Ramos细胞模型评估CDC；使用GFP-CD16-NK-92细胞系进行ADCC实验；并开发中性粒细胞活性氧（ROS）生成检测体系分析FcγR信号。所有实验均采用临床级单抗（如pembrolizumab）和经伦理批准的RA患者血清样本。

RF与治疗性抗体的特异性结合
研究发现，RF⁺血清中的IgM-RF和IgA-RF能特异性识别PD-1抗体（如pembrolizumab）的Fc区，但对F(ab')₂片段无反应。关键证据显示：热变性nivolumab可阻断90%的RF结合，而天然构象抗体无效；在PD-1⁺ Ramos细胞上，仅当预孵育PD-1抗体后，IgA-RF结合信号增强8倍。这些结果证实RF确实靶向抗原结合诱导的Fc构象变化。

CDC效应的戏剧性转变
最突破性的发现出现在CDC实验中：在人类补体存在下，pembrolizumab+RF⁺血清组合对PD-1⁺ Ramos细胞的杀伤率跃升至25%，而正常血清组仅5%。机制验证显示：①F(ab')₂-pembrolizumab完全丧失此效应；②EDTA处理可阻断CDC。值得注意的是，PD-L1抗体avelumab仅在兔补体（非人补体）系统中展现RF依赖性CDC，提示物种特异性调节蛋白的影响。

FcγR信号的"免疫沉默"
与CDC结果形成对比的是：①avelumab诱导的NK-92细胞ADCC不受RF影响；②固相抗体刺激的中性粒细胞ROS生成在RF⁺与正常血清间无差异。这表明RF虽能"劫持"补体途径，但对FcγR信号通路保持"中立"。

这项研究首次绘制了RF与免疫检查点抑制剂相互作用的分子图谱：通过将"惰性"的IgG4抗体转化为CDC效应分子，RF可能改变肿瘤微环境中PD-1⁺细胞的清除模式。特别值得注意的是，不同RF谱系（如IgM/IgA）可能产生差异化的临床影响——某些患者可能因此获益（增强肿瘤细胞清除），而另一些患者可能出现过度免疫激活。该发现为解释PD-1治疗响应异质性提供了新视角，并提示监测RF状态可能成为个性化免疫治疗的重要参考指标。未来研究需在更大临床队列中验证这些发现，并探索针对RF的联合治疗策略。