慢性阻塞性肺疾病中泛素化修饰相关生物标志物USP15与CUL2的鉴定与验证

本研究针对慢性阻塞性肺疾病（COPD）的病理机制展开探索，通过生物信息学分析发现96个差异表达的泛素化相关基因，并首次实验验证USP15和CUL2在COPD患者及香烟烟雾提取物处理的细胞模型中显著高表达。该研究为COPD的诊断和治疗提供了新的泛素化修饰靶点，发表于《Hereditas》。

　　

慢性阻塞性肺疾病（COPD）作为一种以不可逆气流受限为特征的全球性健康难题，当前治疗手段主要局限于症状缓解，其深层分子机制亟待揭示。近年来，表观遗传修饰在COPD中的作用逐渐受到关注，其中泛素化（Ubiquitination）——这种通过泛素分子标记靶蛋白以调控其降解或活性的翻译后修饰过程，在多种疾病中已被证实具有关键作用，但在COPD领域尚未系统探索。天津医科大学总医院的研究团队首次将目光聚焦于泛素化相关基因与COPD的关联，通过整合生物信息学与实验验证，揭示了USP15和CUL2作为潜在治疗靶点的重要意义，相关成果发表于《Hereditas》。

研究团队运用了多项关键技术：基于GEO数据库的GSE38974数据集（含23例COPD和9例对照样本）进行差异基因分析；通过MSigDB获取742个泛素化相关基因并与差异基因取交集；利用GO、KEGG和GSEA进行功能富集分析；STRING数据库构建蛋白质互作网络；临床层面收集6例COPD患者外周血样本进行qPCR验证；体外采用香烟烟雾提取物（CSE）处理的16HBE细胞系进行Western blot验证。

Identification the differentially expressed genes of COPD
分析GSE38974数据集发现2,932个差异表达基因（1,099个上调，1,833个下调），GSEA显示这些基因显著富集于移植物排斥、IL6/JAK/STAT3^STAT3信号通路等炎症相关过程。

Expression of ubiquitination related genes in COPD
通过维恩图分析锁定96个差异表达的泛素化相关基因（38个上调，58个下调），GO分析表明这些基因主要参与蛋白质翻译后修饰、泛素连接酶复合体等生物学过程，KEGG通路富集于泛素介导的蛋白水解和TNF信号通路。

Protein-protein interaction of COPD
蛋白质互作网络分析筛选出15个枢纽基因（Hub genes），其中USP15（泛素特异性蛋白酶家族成员）和CUL2（Cullin-RING泛素连接酶复合体核心组分）因既往未在COPD中被报道而被选为重点研究对象。

The expression of USP15 and CUL2 in COPD patients and cell lines
qPCR和Western blot结果一致显示：COPD患者外周血及CSE处理的16HBE细胞中，USP15和CUL2的mRNA和蛋白表达水平均显著高于对照组，与生物信息学预测相符。

研究结论指出，USP15可能通过调控TGF-β受体信号和NF-κB通路影响COPD进展，而CUL2则通过介导靶蛋白泛素化参与炎症反应。这一发现不仅填补了泛素化修饰在COPD研究中的空白，更提出了通过干预USP15/CUL2调控网络治疗COPD的新思路。讨论部分强调，尽管研究存在临床样本量有限的不足，但其创新性在于首次将USP15/CUL2与COPD关联，为开发针对泛素化通路的精准治疗策略奠定了理论基础。未来需进一步探索这两个基因在气道重塑和炎症反应中的具体分子机制。