综述：解锁脂质密码：SREBPs作为胃肠道肿瘤代谢的关键驱动因子

这篇综述深入探讨了固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）在胃肠道肿瘤代谢重编程中的核心作用，揭示了其通过调控脂肪酸合成（FASN）、胆固醇代谢（如SCAP/INSIG通路）及与经典致癌通路（如AKT/mTOR、EMT）的交互，驱动肿瘤进展的分子机制，并总结了靶向干预策略（如小分子抑制剂fatostatin、天然化合物berberine）的潜在治疗价值。

　　

解锁脂质代谢的肿瘤密码：SREBPs的调控网络与治疗潜力

生物化学背景与结构特征

固醇调节元件结合蛋白（SREBPs）是调控脂质稳态的核心转录因子家族，包含SREBP-1a、SREBP-1c和SREBP-2三种亚型。它们通过碱性螺旋-环-螺旋-亮氨酸拉链（bHLH-Zip）结构域结合DNA，并依赖内质网（ER）膜上的SCAP/INSIG复合物感知胆固醇水平。当胆固醇不足时，SCAP护送SREBP前体至高尔基体，经蛋白酶剪切后释放成熟核形式（nSREBP），激活下游脂质合成基因（如ACLY、FASN、SCD1等）。值得注意的是，SREBP-1a和SREBP-1c由同一基因通过可变剪接产生，但SREBP-1a的转录活性更强，而SREBP-2则主要调控胆固醇合成通路。

转录后修饰与功能调控

SREBPs的活性受多种翻译后修饰（PTMs）精细调控。例如：

• 磷酸化：糖原合成激酶3（GSK3）通过磷酸化SREBP-1a的Ser⁴⁴³促进其泛素化降解；胰岛素则通过磷酸化增强SREBP-1c的核转位。
• 甲基化：PRMT5介导的SREBP-1a Arg³²¹对称二甲基化可稳定其蛋白并增强转录活性。
• SUMO化：SUMO-2/3修饰SREBP-2的Lys⁴⁶⁴，通过招募HDAC3抑制其转录功能。
• 乙酰化：p300/CBP乙酰化SREBP-1a的DNA结合域，而去乙酰化酶SIRT1则通过下调SREBP-2核丰度抑制胆固醇合成。

在肝癌（HCC）中的关键作用

HCC中SREBPs的异常激活与非酒精性脂肪肝病（NAFLD）进展密切相关。例如：

• 代谢重编程：PKM2磷酸化SREBP-1a的Thr⁵⁹，促进脂质合成；线粒体NAD⁺转运蛋白SLC25A47缺失通过SIRT3-AMPKα-SREBP轴加剧脂质堆积。
• 治疗靶点：中药成分黄芩素（bufalin）通过ATP1A1/CA2轴抑制SREBP-1/FASN通路；METTL3介导的SCAP mRNA m⁶A修饰激活胆固醇合成，提示表观遗传干预潜力。

结直肠癌（CRC）的代谢脆弱性

CRC中SREBPs通过多机制促进恶性表型：

• 转移与耐药：SREBP-1与c-Myc协同激活SNAIL/EMT通路；circRNA circNOLC1通过mTOR/SREBP-1上调G6PD，驱动肝转移。
• 铁死亡抵抗：B7H3通过SREBP-2维持胆固醇代谢，而阿司匹林则通过抑制PI3K/AKT/mTOR-SREBP-1/SCD1轴增强铁死亡敏感性。

跨癌种治疗策略

靶向SREBPs的干预手段包括：

1. 小分子抑制剂：如fatostatin阻断SREBP剪切。
2. 天然化合物：小檗碱（berberine）通过AMPK/mTOR通路抑制SREBP-1c；姜黄素（curcumin）下调SP-1/SREBP-2/NPC1L1轴减少胆固醇吸收。
3. 联合疗法：他汀类药物抑制甲羟戊酸（MVA）通路，与化疗协同克服耐药（如5-FU）。

挑战与展望

当前研究仍存在模型局限性（如动物与人类代谢微环境差异）和亚型功能异质性（如SREBP-1c在胃癌与胰腺癌中的不同作用）。未来需结合代谢组学与临床数据，开发基于“代谢微环境重塑”的精准疗法。