综述：脂蛋白(a)与泛血管疾病

这篇综述系统阐述了脂蛋白(a)[Lp(a)]作为遗传调控的独立风险因子在泛血管疾病(PVD)中的多效性作用，涵盖其促进动脉粥样硬化(ASCVD)、血管钙化(VC)、炎症和血栓形成的分子机制，并探讨了靶向Lp(a)的新型治疗策略如反义寡核苷酸(ASOs)和基因编辑技术(CRISPR/Cas9)的临床前景。

　　

脂蛋白(a)与泛血管疾病：系统性威胁的多维解析

脂蛋白(a)的结构与遗传调控
脂蛋白(a)[Lp(a)]是由低密度脂蛋白(LDL)样颗粒与载脂蛋白(a)[apo(a)]通过二硫键共价结合形成的独特复合物。其血浆浓度差异可达三个数量级，90%由遗传决定，尤其与LPA基因中KIV-2结构域重复数多态性密切相关。小apo(a)亚型（KIV-2重复较少）与更高Lp(a)水平相关，且表现出更强的纤溶抑制活性。

病理生理机制的多面性
Lp(a)通过三大机制驱动泛血管病变：

1. 促动脉粥样硬化：作为氧化磷脂(OxPLs)的主要载体，激活Toll样受体(TLR4)/NF-κB通路，诱导血管内皮细胞VCAM-1表达，促进单核细胞浸润；
2. 促钙化：通过上调碱性磷酸酶(ALP)和骨形态发生蛋白2(BMP2)，加速血管平滑肌细胞(VSMCs)向成骨样细胞转化；
3. 促血栓：apo(a)竞争性抑制纤溶酶原与纤维蛋白结合，同时结合组织因子途径抑制物(TFPI)，增强凝血活性。

跨血管床的临床证据

• 心血管疾病：Mendelian随机化研究证实，Lp(a)每增加50 mg/dL，冠心病风险升高38%（OR 1.38，95%CI 1.32-1.45），且与心肌梗死面积正相关。
• 主动脉瓣疾病：Lp(a)>90 mg/dL者主动脉瓣钙化风险增加2.9倍（95%CI 1.8-4.9），其中31%的致病效应由瓣膜钙化介导。
• 脑血管疾病：东亚人群中，Lp(a)水平与缺血性卒中风险呈非线性关联，阈值效应出现在≥70 mg/dL（HR 1.97，95%CI 1.67-2.26）。

与传统危险因素的协同效应

• 高血压：剪切应力增强Lp(a)在内皮下的滞留，同时Lp(a)通过抑制eNOS加剧血管收缩；
• 糖尿病：高血糖环境促进Lp(a)糖基化修饰，协同促进斑块不稳定性；
• 高胆固醇血症：Lp(a)与LDL-C通过apoB100协同沉积于血管壁，形成脂质富集微域。

性别差异的生物学基础
绝经后女性雌激素撤退导致Lp(a)水平上升8%，且小鼠模型显示女性斑块坏死核心面积比男性大25%。相反，男性对Lp(a)介导的缺血性卒中更敏感（p<0.01），提示需性别定制干预阈值。

治疗策略的突破与挑战
现有PCSK9抑制剂仅降低Lp(a)20-30%，而新型RNA靶向疗法展现惊人潜力：

• Pelacarsen（ASO）可使Lp(a)降低80%；
• Olpasiran（siRNA）实现97.4%的降幅；
• CRISPR/Cas9基因编辑在动物模型中实现终身Lp(a)敲除，但安全性待验证。

未来展望
将Lp(a)纳入泛血管风险评估体系，开发整合多靶点（如OxPLs、炎症通路）的联合治疗方案，并建立种族特异的Lp(a)风险阈值（如东亚人群≥50 mg/dL），将是破解残余心血管风险的关键。