Semaglutide与腺苷通过调控Txnip/NLRP3通路改善肥胖诱导的肾脏损伤

本研究针对肥胖相关肾小球肾病(ORG)的发病机制，通过高脂饮食诱导的肥胖小鼠模型，结合蛋白质组学技术，揭示了GLP-1受体激动剂Semaglutide和腺苷通过抑制TXNIP/NLRP3炎症小体通路，显著改善肾脏炎症、氧化应激及结构损伤，为ORG治疗提供了新的靶向策略。

　　

随着全球肥胖人口突破10亿，肥胖相关肾小球肾病(ORG)发病率十年间激增10倍，成为终末期肾病的重要诱因。这种"甜蜜的负担"不仅导致肾小球肥大、基底膜增厚，更通过慢性低度炎症和氧化应激(OS)引发不可逆损伤。当前临床缺乏特异性治疗手段，而GLP-1受体激动剂Semaglutide的减重效果与腺苷的代谢调节作用，为干预ORG提供了新思路。

河北医科大学的研究团队通过22周动物实验，采用高脂饮食(HFD)诱导C57BL/6J小鼠肥胖模型，结合LC-MS/MS蛋白质组学、透射电镜(TEM)和Western Blot等技术，系统评估了Semaglutide(30 nmol/kg/d)和腺苷(20 mg/kg/d)对肾脏保护的作用机制。研究发现两种干预均能显著降低小鼠体重、改善糖脂代谢，并通过抑制TXNIP/NLRP3通路减轻肾脏炎症和纤维化。

体重与代谢改善
通过每周体重监测和腹腔葡萄糖耐量试验(IPGTT)，证实Semaglutide组体重降低最显著(p<0.001)，腺苷组次之(p=0.044)。两组均能降低血糖曲线下面积(AUC)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平。

肾脏功能与病理改变
尿蛋白/肌酐比值(UACR)显示，干预组蛋白尿显著减少(p<0.001)。H&E染色发现治疗组肾小球直径缩小30%，Masson染色显示纤维化面积减少50%。透射电镜观察到足突融合改善，基底膜(GBM)厚度从(356±12)nm降至(289±10)nm。

炎症与氧化应激调控
ELISA检测显示，治疗组肾脏TNF-α、IL-6和IL-18水平降低40%-60%，血清丙二醛(MDA)下降35%，证实OS缓解。

蛋白质组学机制解析
通过LC-MS/MS鉴定出223个差异表达蛋白(DEPs)，PPI网络分析锁定硫氧还蛋白(Txn)为核心靶点。KEGG富集显示NOD样受体信号通路激活，Western Blot验证Txnip/NLRP3通路蛋白表达量在治疗组降低2-3倍。

这项发表于《Diabetology》的研究首次阐明Semaglutide与腺苷通过协同调控TXNIP/NLRP3炎症小体减轻ORG的分子机制。值得注意的是，腺苷作为心血管常用药展现肾脏保护作用，为老药新用提供范例。研究创新性结合蛋白质组学与经典病理学方法，但未纳入雌性动物及临床验证是其局限。未来可探索Semaglutide与腺苷联用方案，并开发针对Txnip的特异性抑制剂，为ORG精准治疗开辟新途径。