克隆造血潜能不确定性与心脏代谢多病共病进展及死亡风险的关联：英国生物银行前瞻性研究

本研究针对克隆造血潜能不确定性(CHIP)在心脏代谢疾病(CMD)进展中的作用，通过分析英国生物银行371,544名基线无CMD的参与者数据，采用多状态模型评估CHIP与CMD转归的关联。结果显示CHIP是首次CMD发病的独立风险因素(HR 1.11)，与全因死亡率显著相关(HR 1.45-1.58)，其中JAK2突变死亡风险最高(OR 6.79)。该研究为CHIP靶向管理作为CMD一级预防策略提供了重要依据。

　　

随着全球老龄化进程加速，心脏代谢多病共病(Cardiometabolic multimorbidity, CMM)已成为重大公共卫生挑战。超过60岁人群中，三分之一同时患有两种以上心脏代谢疾病(Cardiometabolic diseases, CMD)，包括冠心病(CHD)、中风和2型糖尿病(T2D)。这类患者不仅生活质量显著下降，死亡风险更是单病患者的数倍。传统观点认为衰老是CMD进展的主要驱动力，但背后的分子机制仍不明确。近年来，克隆造血潜能不确定性(Clonal hematopoiesis of indeterminate potential, CHIP)这一现象引起学界关注——造血干细胞中与年龄相关的白血病前突变会形成优势克隆，在70岁以上人群中发生率超过10%。虽然CHIP与特定CMD的关联已有报道，但其在从健康状态到单病、多病共病直至死亡的完整进展轨迹中的作用仍存争议。

为解决这一科学问题，中南大学湘雅医院等机构的研究团队利用英国生物银行(UK Biobank)资源，开展了一项大规模前瞻性研究。论文发表在《European Journal of Medical Research》上，通过创新性地应用多状态模型，系统揭示了CHIP在不同CMD进展阶段中的动态作用。研究团队排除了基线患有CMD或血液系统恶性肿瘤的个体，最终纳入371,544名参与者，平均年龄56.6岁，中位随访14.49年。采用Illumina NovaSeq 6000平台进行全外显子测序(WES)，通过GATK Mutect2工具检测体细胞变异，严格筛选变异等位基因分数(VAF)≥2%的CHIP突变。主要结局包括首次CMD、CMM和死亡事件，运用多状态模型和Cox比例风险模型分析关联性。

研究结果显示，在基线无CMD的人群中，3.1%携带CHIP(VAF≥2%)，1.9%携带大克隆CHIP(VAF≥10%)。多状态模型分析发现，CHIP携带者从健康状态进展为首次CMD的风险增加11%(HR 1.11)，而死亡风险的升高更为显著：健康状态死亡风险增加45%(HR 1.45)，单病状态死亡风险增加39%(HR 1.39)，CMM状态死亡风险增加58%(HR 1.58)。大克隆CHIP的相关风险更高，尤其在死亡结局中表现突出。基因特异性分析揭示，DNMT3A、TET2、DNA损伤基因(TP53/PPM1D)和剪接体基因(SF3B1/SRSF2/U2AF1)是主要风险贡献者。值得注意的是，剪接体基因突变携带者从单病进展为CMM的风险显著增加72%(HR 1.72)，而JAK2突变展现出最强的死亡关联性(OR 6.79)。

在方法学方面，研究有几个关键创新点：首先利用英国生物银行的大规模人群队列和长期随访数据；其次采用全外显子测序技术精准识别CHIP突变；第三创新性地应用多状态模型分析复杂疾病进展轨迹；最后通过多变量调整和敏感性分析确保结果稳健性。技术路线涵盖WES数据分析、CHIP突变筛选、多状态建模等关键技术。

研究结论部分指出，CHIP是CMD初级预防的新靶点，尤其对死亡率的影响远超预期。虽然未发现CHIP与CMM发展的直接关联，但剪接体基因突变导致的复发CMD风险值得关注。在临床转化方面，研究者建议对年轻男性CHIP携带者加强监测，针对TET2、DNA损伤修复和剪接体基因突变开发靶向干预策略，如抗IL-1β或抗IL-6疗法。该研究不仅完善了对CMD进展机制的理解，还为精准预防提供了分子标志物，具有重要的公共卫生意义。未来研究需进一步阐明CHIP驱动炎症的具体通路，并探索在不同种族人群中的普适性。