基质刚度通过PI3K/AKT通路增强口腔癌细胞侵袭性及抗凋亡能力的机制研究

本研究针对口腔癌(OC)高转移性导致的临床治疗难题，创新性探讨了肿瘤微环境中基质刚度对OC细胞恶性行为的调控机制。研究人员通过构建不同刚度聚丙烯酰胺凝胶模型，结合LY294002抑制剂干预，首次证实高基质刚度可通过激活PI3K/AKT通路显著促进OC细胞迁移、侵袭和侵袭伪足形成，并调控CDH2/BCL2等转移凋亡相关蛋白表达。该发现为靶向力学微环境的OC治疗策略提供了理论依据，论文发表于《European Journal of Medical Research》。

　　

口腔癌作为亚洲地区高发的恶性肿瘤，其五年生存率长期受限于肿瘤的高转移特性。传统治疗手段对已发生转移的病例效果有限，这促使科学家将目光投向肿瘤微环境中的力学因素。近年研究发现，细胞外基质(ECM)的物理特性尤其是基质刚度(matrix stiffness)能显著影响肿瘤细胞行为，但具体机制在口腔癌中仍不明确。哈尔滨医科大学附属第二医院口腔颌面外科团队通过系列实验，首次系统揭示了基质刚度通过PI3K/AKT信号通路调控口腔癌细胞恶性表型的分子机制，相关成果为开发靶向力学微环境的治疗策略提供了新思路。

研究采用聚丙烯酰胺凝胶模拟不同刚度微环境，通过CCK-8、Transwell和共聚焦显微镜等技术评估细胞活性与侵袭能力，结合Western blot和qPCR分析关键蛋白表达。实验选用HSC-3口腔癌细胞系，通过LY294002抑制剂干预PI3K/AKT通路验证其作用机制。

高基质刚度增强OC细胞体外存活、迁移和侵袭能力
通过调整丙烯酰胺与交联剂浓度构建的刚度模型显示，高刚度组细胞迁移和侵袭数量显著增加（p<0.01），CCK-8检测证实细胞存活率提升（p<0.0001）。这表明力学环境变化直接影响OC细胞的恶性生物学行为。

高基质刚度促进侵袭伪足形成
共聚焦显微镜观察到高刚度组细胞侵袭伪足(invadopodia)数量明显增多（p<0.01），伴随间质形态特征获得。这一发现首次将OC细胞的力学感应与侵袭伪足这一转移关键结构相联系。

PI3K/AKT通路激活机制
Western blot检测显示高刚度组PI3K和AKT磷酸化水平显著升高（p<0.001）。通路抑制剂LY294002处理后，迁移侵袭能力和侵袭伪足形成均被逆转（p<0.01），证实该通路在力学信号转导中的核心作用。

转移与凋亡相关蛋白调控
高刚度组表现出促转移蛋白CDH2（N-cadherin）和抗凋亡蛋白BCL2上调，而上皮标志物CDH1（E-cadherin）与促凋亡蛋白BAX下调（p<0.05）。这种蛋白表达谱变化揭示了基质刚度通过双重机制（增强转移+抑制凋亡）促进肿瘤进展。

该研究创新性地阐明了口腔癌微环境中力学信号通过PI3K/AKT通路调控细胞行为的分子机制。值得注意的是，实验发现基质刚度能同步激活促转移通路和抑制凋亡通路，这种"双管齐下"的效应可能是口腔癌高侵袭性的重要原因。虽然研究目前仅基于HSC-3细胞系，但其揭示的力学-生物学耦合机制为开发靶向肿瘤微环境的治疗策略提供了新方向。未来通过构建多细胞系模型和体内实验，将进一步验证靶向基质刚度或PI3K/AKT通路在口腔癌治疗中的临床应用价值。