SENP5通过调控β-catenin去SUMO化增强GPX4介导的铁死亡抵抗促进子宫内膜癌进展

本研究针对子宫内膜癌（EC）治疗中晚期患者预后差、缺乏有效靶点的难题，揭示了去SUMO化酶SENP5通过调控β-catenin蛋白稳定性上调GPX4表达，从而增强癌细胞铁死亡（ferroptosis）抵抗的新机制。研究人员通过临床样本分析结合体外实验证实，SENP5-β-catenin-GPX4轴是EC进展的关键通路，为开发靶向SENP5的抗癌策略提供了理论依据。

　　

子宫内膜癌（Endometrial cancer, EC）作为女性生殖系统三大恶性肿瘤之一，其发病率随年龄增长显著上升。尽管早期患者5年生存率可达90%以上，但晚期患者生存率骤降至20%，现有治疗手段对晚期患者效果有限。更令人担忧的是，随着现代生活压力增加，EC发病呈现年轻化趋势。因此，深入解析EC进展的分子机制并寻找新的治疗靶点迫在眉睫。

近年来，铁死亡（ferroptosis）——一种由铁依赖的脂质过氧化驱动的非凋亡性细胞死亡方式，在肿瘤治疗领域备受关注。研究表明，诱导铁死亡可有效抑制多种恶性肿瘤进展，但EC中铁死亡的调控机制尚不明确。谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）作为铁死亡的关键负调控因子，在EC组织中异常高表达，但其上游调控网络仍是未解之谜。与此同时，β-catenin蛋白的异常激活已被证实是EC早期事件，最新研究发现β-catenin可通过调控GPX4等基因抑制铁死亡，但具体机制有待阐明。

银川市第一人民医院的研究团队在《European Journal of Medical Research》发表的研究成果，首次揭示了去SUMO化酶SENP5通过调控β-catenin蛋白稳定性促进EC进展的新机制。研究人员采用5对EC癌/癌旁组织样本和HEC-1-B细胞系，通过RT-qPCR、Western blot、CCK8、EdU、免疫共沉淀（CO-IP）和SUMO化分析等技术，系统研究了SENP5-β-catenin-GPX4轴在EC中的作用。

高表达SENP5与EC患者不良预后相关
临床样本分析显示，SENP5在EC癌组织中的mRNA和蛋白水平均显著高于癌旁组织。生物信息学分析进一步证实，SENP5高表达与EC患者总体生存率降低显著相关，提示其作为EC预后标志物的潜力。

SENP5通过抑制铁死亡促进EC细胞增殖
敲低SENP5显著抑制HEC-1-B细胞活力（CCK8）和增殖（EdU），而铁死亡抑制剂Fer-1/Lip-1能有效逆转这种抑制作用，坏死/凋亡抑制剂效果则不明显。同时，SENP5敲低导致细胞内Fe²⁺和脂质ROS积累，GSH/GSSG比值下降，证实SENP5通过抑制铁死亡促进EC进展。

SENP5调控β-catenin-GPX4信号轴
机制研究发现，SENP5敲低显著降低β-catenin和GPX4蛋白水平。过表达SENP5可上调GPX4表达，而敲除β-catenin则完全阻断这一效应。β-catenin缺失还逆转了SENP5过表达对铁死亡的抑制作用，证实β-catenin是SENP5调控GPX4的关键介质。

SENP5通过去SUMO化稳定β-catenin
免疫荧光和CO-IP证实SENP5与β-catenin存在直接相互作用。SUMO化分析发现β-catenin的K233位点是关键SUMO化位点，SENP5通过去除β-catenin的SUMO2修饰维持其蛋白稳定性。SUMO化抑制剂ML-792处理可逆转SENP5敲低对β-catenin的抑制作用。

这项研究首次阐明SENP5通过去SUMO化修饰稳定β-catenin，进而上调GPX4表达、增强EC细胞铁死亡抵抗的分子机制。该发现不仅拓展了对EC进展中蛋白质翻译后修饰调控网络的认识，还为开发靶向SENP5-β-catenin-GPX4轴的新型治疗策略提供了理论依据。特别是针对晚期EC患者，干预SENP5介导的铁死亡抵抗可能成为突破现有治疗瓶颈的新方向。研究团队指出，未来需要进一步开展动物实验验证SENP5抑制剂在体内的抗肿瘤效果，并探索其与现有化疗药物的协同作用。