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为探究产前诊断为平衡染色体重排（BCRs）患儿的表型差异，研究人员利用 SVseq 技术分析 5 例 BCRs 患儿的结构变异（SVs）及致病性。发现 2 例为 BCRs，3 例为复杂染色体重排（CCRs），仅 1 例因 CYLD 基因破坏出现异常表型。该研究凸显 SVseq 检测优势及 BCRs 产前评估的重要性。
在生命科学和医学领域，染色体异常的精准检测一直是产前诊断和遗传咨询的难点。平衡染色体重排（Balanced Chromosomal Rearrangements, BCRs）作为一类常见的结构变异（Structural Variations, SVs），其表观 “平衡” 的特性常掩盖潜在的基因组复杂性。传统检测手段如核型分析（Karyotype）分辨率低（仅能检测 5-10 Mb 以上的异常），染色体微阵列分析（Chromosome Microarray Analysis, CMA）虽能识别拷贝数变异（Copy Number Variations, CNVs），却无法检测平衡重排如倒位、易位等。因此，许多看似 “正常” 的 BCRs 胎儿，出生后可能出现发育迟缓、智力障碍等异常表型，这给产前评估带来巨大挑战。
为解决这一难题，四川省妇女儿童医院的研究人员开展了一项针对产前诊断为 BCRs 胎儿的深入研究。该团队利用结构变异测序（SVseq）技术，结合全基因组测序（Whole-Genome Sequencing, WGS），系统分析了 5 例胎儿的染色体结构变异及其致病性。研究成果发表在《Italian Journal of Pediatrics》，为 BCRs 的临床检测和遗传咨询提供了重要依据。
研究人员选取了 5 例产前通过核型分析和 CMA 诊断为 BCRs 的胎儿（4 男 1 女，年龄 105 天至 4 岁 3 个月），其中 4 例表型正常，1 例（Case 4）存在发育异常。研究采用的关键技术包括：
- SVseq 技术：通过构建配对末端文库（Mate-Pair Library），在 DNBSEQ-T7 平台进行测序，检测 CNVs 和 SVs，分辨率可达碱基水平。
- 全基因组测序（WGS, 30X 覆盖）：针对 Case 4，排除其他单核苷酸变异（SNVs）和插入缺失（InDels）的致病性。
- Sanger 测序验证：设计特异性引物验证 SVseq 检测到的断裂点，确保结果准确性。
- 致病性评估：依据美国医学遗传学学会（ACMG）指南，结合临床表型和基因功能分析变异致病性。
研究结果
1. SVseq 揭示 BCRs 的基因组复杂性
- Case 1、4、5：被重新分类为复杂染色体重排（Complex Chromosomal Rearrangements, CCRs），涉及 3 个及以上断裂点。例如，Case 1 的 t (1;9) 易位伴随 1p22.2-1p22.1 片段倒位，破坏 AR 基因 INVS；Case 4 涉及 4 条染色体的复杂重排，导致 SPRED2 和 CYLD 基因断裂。
- Case 2、3：为单纯平衡易位（Balanced Chromosome Translocations, BCTs），分别破坏 AR 基因 TAF2 和 AD 基因 FGF9。
2. 基因破坏与表型的关联性
- Case 4：因 CYLD 基因（与常染色体显性综合征相关）破坏，出现智力、语言、运动发育迟缓，伴特殊面容（前额突出、眼距宽等）。WGS 排除其他致病性 SNVs/InDels，确认 CYLD 基因单倍剂量不足（Haploinsufficiency）为主要病因。
- 其余 4 例：虽存在基因破坏（如 INVS、TAF2、FGF9、DSE），但因涉及 AR 基因单等位破坏或 AD 基因非功能丧失型变异，随访期间未出现异常表型，致病性分类为意义未明变异（Variants of Uncertain Significance, VUS）。
3. SVseq 检测效能优于传统方法
传统核型和 CMA 仅能识别表观平衡重排，而 SVseq 成功检测到 3 例 CCRs 及隐匿性基因破坏，证实其在揭示 BCRs 真实复杂性中的优势。
研究结论与讨论
该研究首次系统展示了 SVseq 在 BCRs 产前诊断中的应用价值，发现约 60%（3/5）的传统诊断为 BCRs 的胎儿实际为 CCRs，且基因破坏是导致表型异常的关键因素。核心结论包括：
- SVseq 显著提升检测灵敏度：可识别传统技术漏检的平衡重排、倒位及复杂重排，尤其适用于 CMA 结果阴性但临床怀疑遗传异常的胎儿。
- 致病性评估需结合基因功能：AR/AD 基因的破坏模式（单等位 vs. 双等位、功能丧失型 vs. 非功能丧失型）直接影响表型表达，需通过 ACMG 指南综合判断。
- 产前遗传咨询的重要性：对 BCRs 胎儿，需通过多技术联合检测（如 SVseq+WGS）评估断裂点是否涉及关键基因（如 CYLD），为临床决策提供依据。
研究同时指出，SVseq 在检测端粒区、高度重复序列区域存在局限性，需结合核型分析等技术联合应用。此外，尽管部分 VUS 病例目前表型正常，长期随访（如神经发育、生育能力）仍不可或缺，以全面评估 BCRs 的潜在风险。
该研究为 BCRs 的精准诊断开辟了新路径，强调了分子遗传学技术在产前评估中的核心地位，有望推动临床建立 “传统检测 + SVseq + 功能分析” 的标准化流程，降低漏诊率，提升遗传咨询的准确性。
