核酸适配体抑制C9 ALS-FTD模型中polyGA二肽重复蛋白聚集的机制研究

来自国际团队的研究人员针对C9型肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆(ALS-FTD)中由C9ORF72基因GGGGCC重复扩增产生的毒性polyGA二肽重复蛋白(DPR)聚集问题，通过筛选靶向(GA)30单体的高亲和力RNA适配体，证实其可显著抑制体外聚集、促进神经元模型内DPR溶解，并激活自噬通路降低氧化应激，为开发新型核酸药物治疗神经退行性疾病提供重要依据。

　　

在神经退行性疾病研究领域，C9ORF72基因非编码区GGGGCC六核苷酸重复扩增被确认为肌萎缩侧索硬化-额颞叶痴呆(ALS-FTD)的主要遗传诱因。这种突变通过毒性功能获得（异常RNA或蛋白产物）或单倍剂量不足导致功能丧失，推动疾病进展。其中，重复序列翻译产生的二肽重复蛋白(DPR)在脑内形成包涵体，尤以polyGA序列的聚集毒性最强。

最新研究开创性地采用核酸适配体靶向干预策略：针对(GA)₃₀单体筛选的高特异性RNA适配体，在体外实验中展现出显著的聚集抑制作用。有趣的是，具有抑制活性的适配体均呈现特征性二级结构，而无效序列则缺乏此类构象。在ALS-FTD神经元模型中，部分适配体不仅能溶解(GA)₃₀和(GA)₆₀形成的DPR聚集体，还同步降低氧化应激水平、提升细胞存活率。机制研究发现，适配体处理组的自噬标志物表达显著上调，这为观察到的聚集减少现象提供了合理解释。

该突破性工作首次证明核酸适配体可通过双重机制——直接抑制聚集和激活细胞自噬——缓解polyGA毒性，为开发C9 ALS-FTD的靶向治疗开辟了新途径。