综述：脊髓小脑共济失调中的生物标志物

这篇综述系统阐述了脊髓小脑共济失调（SCAs）生物标志物的研究进展，重点探讨了遗传（CAG重复长度）、生化（神经丝轻链NfL）、影像学（MRI体积测量）、数字评估及电生理指标在诊断、监测、预后和临床试验中的应用价值，为开发靶向治疗提供了关键科学依据。

　　

生物标志物在脊髓小脑共济失调中的研究进展

摘要

生物标志物（Biomarkers）作为反映生物学过程和干预响应的指标，在脊髓小脑共济失调（SCAs）这类常染色体显性遗传的神经退行性疾病中具有重要意义。随着靶向治疗的发展，生物标志物在临床试验中的需求日益凸显。分子遗传检测已成为SCAs诊断的金标准，而监测疾病进展的标志物（如MRI体积测量、SCA2中的扫视速度）对评估治疗效果至关重要。此外，CAG重复长度、血液NfL浓度等指标展现出预后预测潜力，而基因沉默试验中靶蛋白浓度则作为药效学标志物。尽管研究进展迅速，仍需更多纵向、多模态研究验证现有发现。

遗传生物标志物

SCAs的遗传基础分为动态重复扩增（如多聚谷氨酰胺SCAs）和非重复突变两类。CAG重复长度与发病年龄显著相关（解释44.3-74.9%的变异），但预测进展速率的能力较弱。例如，SCA3中较长的CAG重复与更快共济失调进展相关，但效应量有限。SCA27b中FGF14基因内含子GAA重复与发病年龄的关系尚待明确。

生化生物标志物

多聚谷氨酰胺SCAs的致病蛋白（如ATXN3）浓度测定是基因沉默试验的关键。现有ATXN3检测方法显示突变蛋白浓度在疾病全程稳定，无法预测进展。神经丝轻链（NfL）作为轴突损伤标志物，在SCA1/2/3/7/8患者和症状前携带者中均升高，但纵向变化不显著（1年内仅轻微增加）。其他候选标志物如胶质纤维酸性蛋白（GFAP）、氧化应激指标等仍需验证。

影像学生物标志物

MRI体积测量（如脑桥、小脑）在监测SCAs进展中敏感性优于临床量表（SARA）。SCA1和SCA3中脑桥体积的年下降率最高，而脊髓横截面积变化不显著。扩散张量成像（DTI）显示小脑脚微观结构异常早于症状出现。磁共振波谱（MRS）中肌醇（Ins）升高和NAA/Ins比值降低提示神经元丢失与胶质激活。

数字生物标志物

步态时空变异性（如步长变异、侧向摆动）能区分症状前携带者与健康人，且对1年内变化的敏感性优于SARA。姿势稳定性指标（如闭眼站立时的身体摆动）和语音数字分析（如元音熵值）也展现出临床潜力。

电生理生物标志物

SCA2症状前期的感觉神经振幅降低和体感诱发电位潜伏期延长可预测发病。运动诱发电位提示皮质脊髓束受累，而扫视速度（SCA2特异性标志物）的下降速率超过临床量表。

临床应用潜力

• 诊断：分子遗传检测不可替代。
• 监测：MRI体积（尤其脑桥）和SCA2扫视速度最敏感。
• 预后：CAG长度、NfL（SCA1）、感觉神经振幅（SCA2）有一定预测价值。
• 治疗响应：基因沉默试验需检测靶蛋白（如ATXN3），NfL可能作为跨亚型药效标志物，但需更多数据支持。

结论

当前SCA生物标志物研究聚焦于多模态纵向验证，MRI和数字标志物进展显著，但预后和响应标志物仍需突破。未来研究应整合遗传、影像与功能指标，加速靶向治疗开发。