Akkermansia muciniphila通过PPARα/PGC1α通路调控线粒体生物合成缓解阿霉素诱导的心脏毒性

本研究针对阿霉素(DOX)临床使用中因心脏毒性(DIC)受限的难题，发现益生菌Akkermansia muciniphila通过重塑肠道菌群-代谢物网络，提升色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸(IPA)水平，激活心脏AhR/PPARα/PGC1α信号通路，显著改善DOX所致线粒体功能障碍和心肌纤维化。该成果为DIC防治提供了新型微生物疗法策略，发表于《npj Biofilms and Microbiomes》。

　　

阿霉素(DOX)作为临床常用蒽环类化疗药物，其严重的心脏毒性(DIC)导致20%癌症幸存者出现心功能下降，成为限制疗效的关键瓶颈。既往研究发现肠道菌群与心脏损伤密切相关，但特定菌种在DIC中的作用机制尚属空白。更棘手的是，DOX会破坏线粒体膜电位，使心肌细胞对活性氧敏感，而线粒体功能障碍正是DIC的核心病理特征。这些悬而未决的问题，促使研究人员深入探索肠道菌群调控DIC的分子机制。

绍兴市人民医院联合多家机构的研究团队通过16S rRNA测序发现，接受蒽环类化疗的乳腺癌患者和DIC小鼠肠道中Akkermansia muciniphila(A. muciniphila)显著耗竭。进一步实验证实，补充这种益生菌能通过色氨酸代谢产物吲哚-3-丙酸(IPA)激活心脏AhR/PPARα/PGC1α通路，重塑线粒体生物能量代谢，最终缓解DOX诱导的心功能障碍。该突破性成果发表于《npj Biofilms and Microbiomes》，为DIC防治提供了全新的微生物疗法视角。

研究采用多组学联用技术：对30例乳腺癌患者和C57BL/6小鼠进行16S rRNA测序分析菌群变化；通过转录组测序(RNA-seq)筛选心脏差异表达基因；采用液相色谱-质谱(LC-MS)检测粪便和血清代谢物；结合透射电镜(TEM)观察线粒体超微结构；利用海马分析仪测定线粒体耗氧率(OCR)；并通过AAV9介导的心脏特异性AhR敲低验证机制。

研究结果部分揭示：
"阿霉素显著降低A. muciniphila丰度"：16S测序显示DOX处理使小鼠肠道Verrucomicrobiota门（含A. muciniphila）减少，且该菌丰度与心功能指标LVEF、LVFS呈正相关。

"A. muciniphila改善DIC小鼠心脏功能"：在抗生素清除菌群的小鼠中，A. muciniphila定植使LVEF提升21.5%，血清心肌损伤标志物CK-MB降低38.7%，Masson染色显示心肌纤维化面积减少52%。

"调控线粒体生物能量代谢"：RNA-seq发现A. muciniphila逆转DOX导致的423个基因上调和1260个下调，KEGG富集显示其显著影响氧化磷酸化通路。复合物I/V活性检测和NDUFB8等ETC蛋白表达证实该菌修复线粒体功能。

"激活PPARα信号通路"：STRING分析显示PPARα与氧化磷酸化蛋白密切关联。抑制剂NXT629实验证实PPARα/PGC1α通路是A. muciniphila发挥心脏保护的关键媒介。

"重塑菌群-代谢物网络"：代谢组学发现A. muciniphila提升血清IPA水平达12.4倍。相关性分析显示IPA与LVEF(r=0.82)显著正相关，与CK-MB(r=-0.76)负相关。

"IPA通过AhR发挥心脏保护"：AAV9-shAhR敲除实验表明，IPA需结合心肌AhR才能激活PPARα/PGC1α，其50μM浓度可使H9C2细胞ATP产量恢复至对照组的89%。

结论部分强调，该研究首次阐明A. muciniphila-IPA-AhR-PPARα/PGC1α轴在DIC中的核心作用：DOX导致肠道A. muciniphila耗竭，减少IPA生成，进而抑制心肌AhR/PPARα通路，引发线粒体功能障碍。补充A. muciniphila可逆转这一恶性循环，其培养上清中检测到的ILA和IPA直接证实了菌株的代谢物生产能力。值得注意的是，虽然既往研究报道AhR在肾脏疾病中促进纤维化，但本研究揭示其在心脏中呈现完全相反的保护作用，这种组织特异性机制为精准治疗提供了新思路。该成果不仅为DIC防治提供了安全有效的益生菌疗法，也为微生物-心脏轴研究建立了范式。