儿童屈光不正的全基因组关联研究揭示新遗传位点及基因-环境交互作用

本研究针对儿童屈光不正（SE）的遗传机制，通过两阶段GWAS（全基因组关联研究） meta分析（N=1,237），发现4个全基因组显著位点（MIR4275 rs292034、TENM3 rs17074027等），其中3个为全新发现。首次证实遗传风险评分（GRS）与近距离用眼（diopter-hours）存在显著交互作用（βinteraction=0.14, P=0.0003），为个体化近视防控提供遗传学依据。

　　

近视已成为全球公共卫生危机，预计到2050年全球半数人口将受其影响，而东亚儿童近视患病率更是高达80-90%。这种眼球光学功率与眼轴长度（AL）不匹配导致的疾病，不仅造成视力模糊，高度近视（HM，SE<-6D）更可能引发视网膜脱离等致盲并发症。尽管已知400余个成人屈光不正相关遗传位点，但儿童近视的遗传机制存在显著差异——部分成人位点在儿童中失效甚至作用相反。这种"基因-年龄异质性"现象，加上东亚人群特有的高教育压力与近距离用眼习惯，使得探索儿童特异性遗传标记及基因-环境（G×E）交互机制成为当务之急。

香港中文大学联合汕头国际眼科中心的研究团队在《npj Genomic Medicine》发表突破性成果。研究采用三阶段设计：首先对香港儿童眼科研究（HKCES-1）和低浓度阿托品近视控制研究（LAMP）的1,237名儿童进行meta-GWAS，随后在4,093名中国儿童中验证，最终在1,814名成人中检验年龄特异性。关键技术包括基于Illumina亚洲筛查阵列的基因分型、1000基因组计划参考面板的基因型填补（imputation r²≥0.8）、多变量线性/逻辑回归模型分析，以及通过GO（Gene Ontology）和eQTL（表达数量性状位点）进行功能注释。所有儿童均接受睫状肌麻痹验光确保数据准确性。

遗传关联分析
meta-GWAS发现4个全基因组显著位点：MIR4275 rs292034（β=-0.81, P=1.42×10^-9）、TENM3 rs17074027（β=-0.36, P=8.41×10^-11）、LOC101928911 rs6925312（β=-0.21, P=5.50×10^-10）和FAM135B rs4609227（β=-0.50, P=9.44×10^-10）。其中TENM3和FAM135B在成人中仍保持关联，而MIR4275和LOC101928911为儿童特异性位点。值得注意的是，FAM135B rs4609227与AL存在边界显著关联（P=5.03×10^-8），提示其可能通过调控眼轴生长发挥作用。

基因-环境交互作用
遗传风险评分（GRS）与近距离用时间（diopter-hours）存在显著交互（β_interaction=0.14, P=0.0003）。高GRS儿童每日用眼>12 diopter-hours时，近视风险达低GRS+低用眼组的3.01倍（P=4.7×10^-5），而该阈值在高GRS组降至9 diopter-hours。户外活动虽与SE正相关（β=0.23, P=1.76×10^-6），但未发现与GRS的交互效应。

功能预测
GO分析显示TENM3和邻近基因PCDH7参与细胞粘附（q=0.00073）和质膜分子调控（q=0.015）。FAM135B通过AKT/mTOR通路影响巩膜细胞外基质（ECM）重塑，而TENM3作为teneurin家族成员，其突变已知会导致先天性眼病。eQTL分析仅发现MIR4275 rs292034与脑组织lncRNA基因RP11-123O22.1表达相关。

这项研究首次系统揭示了儿童近视的遗传特异性：约20.9%的欧洲成人位点在东亚儿童中有效，而新发现的MIR4275等位点可能通过调控非编码RNA影响屈光发育。临床意义在于提出"遗传分层干预"策略——高GRS儿童需将每日近距离用眼控制在9 diopter-hours以下，而所有儿童均应避免超过12 diopter-hours。值得注意的是，TENM3和FAM135B的跨年龄关联暗示其可能参与近视发生与进展的双过程，而儿童特异性位点的发现为开发早期干预靶点提供了新方向。研究局限性在于样本均来自中国南方，未来需在多元人群中验证。这些发现为理解近视"遗传-环境"复杂互作提供了关键拼图，也为精准防控体系的建立奠定了分子基础。