基于FAERS数据库的GLP-1受体激动剂神经不良事件药物警戒分析：一项跨20年真实世界研究

本研究针对GLP-1受体激动剂(GLP-1 RAs)的神经安全性问题，通过分析FDA不良事件报告系统(FAERS)2005-2024年数据，首次系统识别出19种神经不良事件(NAEs)信号，包括味觉障碍(ROR=2.55)和异常性疼痛(ROR=25.55)，中位发生时间为32天。研究为糖尿病和肥胖患者的用药安全监测提供了重要循证依据。

　　

随着全球糖尿病患病率持续攀升，胰高血糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1 RAs)因其卓越的降糖和减重效果成为临床热点。这类药物通过模拟内源性GLP-1作用，不仅能改善血糖控制，还展现出神经保护、心血管获益等"多靶点"优势。然而，正是这种广泛的生物学效应，也带来了复杂的安全性挑战——既往研究多聚焦于胃肠道反应，而神经系统作为GLP-1受体高表达区域，其潜在风险长期被忽视。更棘手的是，糖尿病患者本身易并发神经病变，这使得药物相关神经不良事件(NAEs)的识别如同"雾里看花"。

中国中医科学院广安门医院针灸科联合北京中医药大学等机构的研究团队，首次利用FDA不良事件报告系统(FAERS)20年大数据，对6种GLP-1 RAs（艾塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、度拉糖肽、司美格鲁肽和替尔泽肽）的神经安全性进行全面评估。研究发现，在250,014例GLP-1 RAs相关不良事件中，11.58%涉及神经系统，共识别出19个显著信号，包括临床常见的头晕(ROR 1.30)和震颤(1.37)，以及既往未被重视的异常性疼痛(25.55)和低血糖昏迷(8.11)等严重事件。这些发现为临床用药安全敲响警钟，相关成果发表于《Scientific Reports》。

研究采用四大关键技术：1) FAERS数据库2005Q2-2024Q3的病例对照设计；2) 报告比值比(ROR)等四种信号挖掘算法；3) 基于韦布尔分布的时间-事件分析；4) 1075个神经系统不良事件术语的MedDRA标准化分类。

NAEs报告特征
数据显示女性报告占比65.3%，81.7%报告来自消费者。糖尿病(58.2%)和体重控制(4.7%)是主要适应症，住院(11.5%)是最常见结局。司美格鲁肽和艾塞那肽的NAEs占比最高(20.50%和35.14%)，而替尔泽肽最低(9.90%)。

时间-事件模式
中位发生时间为32天(IQR 7-122)，45.28%事件发生在用药30天内。不同药物差异显著：度拉糖肽最快(7天)，艾塞那肽最慢(54天)。韦布尔分析显示所有药物β值<1，证实NAEs具有"早期爆发"特征。

信号挖掘结果
四大算法一致确认8个强信号：味觉障碍、嗅觉倒错、异常性疼痛、低血糖昏迷、低血糖癫痫发作、高血糖昏迷、迷走神经障碍和高血糖癫痫发作。司美格鲁肽信号强度最高(ROR 2.22)，替尔泽肽未显示显著关联。

讨论与意义
该研究首次系统描绘了GLP-1 RAs的神经毒性图谱，特别是发现异常性疼痛(一种痛觉超敏反应)的ROR高达25.55，这与其已知的镇痛作用形成"疗效悖论"。研究者提出三种机制假说：1) 迷走神经GLP-1R激活导致中枢敏化；2) 味觉受体调控异常；3) 血糖波动诱发神经损伤。值得注意的是，虽然韦尼克脑病病例较少(ROR 2.37)，但其与GLP-1 RAs强效抑制食欲导致的硫胺素缺乏直接相关，提示临床需加强营养监测。

局限性在于FAERS的自发报告性质可能导致漏报，且无法区分药物效应与糖尿病本身并发症。但研究通过多算法验证和时间动力学分析，显著提升了信号可靠性。这些发现不仅为药品说明书更新提供依据，更提示临床医生：对于使用GLP-1 RAs的患者，前30天应重点监测神经系统症状，尤其关注司美格鲁肽使用者的味觉异常和疼痛敏感性变化。未来需要前瞻性研究阐明GLP-1 RAs对周围神经和血脑屏障穿透性的精确影响。