综述：调整自然杀伤细胞在癌症治疗中的作用范围

这篇综述深入探讨了自然杀伤细胞（NK细胞）在肿瘤免疫治疗中的最新进展，系统分析了其生物学特性、与肿瘤微环境（TME）的互作机制，以及通过靶向细胞因子（如IL-15/IL-2）和激活受体（NKG2D、CD16等）提升抗肿瘤效能的策略。文章强调NK细胞兼具直接杀伤肿瘤和协调适应性免疫（如cDC1-CD8+ T细胞轴）的双重功能，并指出克服TGF-β介导的免疫抑制是当前临床转化的关键挑战。

　　

NK细胞靶向免疫疗法的现状与挑战

过去十年，T细胞导向的免疫疗法（如PD-1/CTLA-4抑制剂）已取得显著临床成功，但NK细胞疗法的进展相对滞后。NK细胞通过激活受体（NKG2D、NKp30等）和抑制受体（CD94/NKG2A）的平衡调控其活性，而肿瘤细胞常通过上调HLA-E等配体逃逸监测。近期研究发现，NK细胞不仅能清除循环肿瘤细胞，还能通过分泌XCL1/CCL5等趋化因子招募cDC1细胞，促进肿瘤抗原呈递。

释放NK细胞的“安全开关”

IL-12和IL-18等炎症因子可快速激活NK细胞产生IFNγ，增强其对肿瘤的杀伤力。临床前模型显示，IL-15/IL-12预处理的NK细胞过继转移可显著抑制转移灶生长，其机制依赖于内源性CD8⁺ T细胞的协同作用。然而，肿瘤微环境中的PGE₂和缺氧会抑制NK细胞功能，提示联合靶向代谢通路（如WEE1/AKT抑制剂）的必要性。

细胞因子供给：NK细胞的“后勤保障”

IL-15因其不激活Treg的特性成为最有潜力的治疗靶点，但全身给药易引发毒性。新型工程化策略如抗体-细胞因子融合物（如抗PD-1-IL-15v）通过局部释放IL-15R激动剂增强疗效。此外，抑制CIS（IL-15R信号负调控因子）可显著提升NK细胞持久性。而IL-21虽能增强NK细胞代谢效率，但可能诱导NKG2A上调，需谨慎权衡。

穿越TGF-β的“雷区”

TGF-β是NK细胞功能的主要抑制因素，可促使其分化为免疫抑制性ILC1样细胞。临床尝试用双功能抗体（如bintrafusp alfa）同时阻断PD-L1和TGF-β，但疗效有限。表观遗传调控因子DOT1L的缺失会加速NK细胞向ILC1转化，提示靶向组蛋白甲基化或是新方向。

未来展望

下一代NK细胞疗法需整合多维度策略：优化细胞因子靶向递送、开发新型双特异性抗体（如NKp46-CD16a-CD20）、联合表观遗传调节剂。尽管挑战重重，NK细胞在肿瘤免疫治疗中的独特地位——既是“快速反应部队”又是“战略指挥官”——使其成为攻克冷肿瘤和转移灶的有力武器。