JAK1/2抑制剂治疗骨髓增殖性肿瘤的疗效机制：非致癌信号调控的关键作用

本研究通过构建ruxolitinib（JAK1/2抑制剂）耐药性JAK2-V617F突变小鼠模型，揭示了该药物通过抑制非恶性细胞（如基质细胞和造血细胞）的炎症因子分泌（如TNF-α、IL-6），而非直接靶向致癌性JAK2-V617F信号通路，从而改善MPN（骨髓增殖性肿瘤）症状。这一发现为JAK抑制剂临床疗效机制提供了新视角，发表于《Nature Communications》。

　　

骨髓增殖性肿瘤（MPN）是一组以JAK2-V617F突变为特征的血液疾病，临床常用JAK1/2抑制剂ruxolitinib可缓解症状，但对其作用机制长期存在争议：是直接抑制致癌信号，还是调控微环境？德国弗莱堡大学医学中心等机构的研究团队通过巧妙的耐药突变设计，解开了这一谜题。

研究团队首先通过ENU诱变筛选出两个高耐药性JAK2突变（L902Q和L983F），其IC₅₀分别达6μM和44μM（野生型为250 nM）。结构模拟显示，这些突变通过破坏ruxolitinib与ATP结合口袋的疏水相互作用导致耐药。令人惊讶的是，携带耐药突变的小鼠仍能通过ruxolitinib治疗显著改善脾肿大、白细胞增多等症状，且血清炎症因子（TNF-α、IL-6等）水平下降。

关键实验技术包括：耐药突变体构建（ENU筛选+定点突变）、骨髓移植小鼠模型、流式细胞分选（EGFP⁺/EYFP⁺细胞分离）、质谱法检测药物浓度、微阵列分析（Clariom S Pico芯片）等。

研究结果分三部分呈现：

1. 耐药突变验证：L902Q/L983F突变不影响JAK2-V617F致癌活性，但使STAT5磷酸化在4-40μM ruxolitinib下仍持续激活。
2. 体内疗效分析：耐药突变小鼠与敏感组同样出现脾重减轻（4倍）、白细胞下降，且非恶性细胞（CD11b⁺Gr-1⁺ EGFP^-）的STAT5磷酸化显著抑制。
3. 机制解析：微阵列显示ruxolitinib主要抑制骨髓基质细胞（MSC/EC）的炎症通路（如GO:0006954），而恶性细胞因子分泌无显著变化；选择性JAK1抑制剂itacitinib无效，证实需同时阻断JAK2。

结论指出，ruxolitinib的临床获益主要源于抑制非恶性细胞的JAK-STAT信号，而非直接靶向JAK2-V617F克隆。这一发现解释了为何药物对等位基因负荷影响有限却有效改善症状，为MPN治疗策略优化（如联合微环境调控）提供了理论依据。研究还提示，现有JAK抑制剂可能更适合视为"免疫调节剂"，其疗效与经典靶向药物存在本质差异。论文发表于《Nature Communications》，为血液肿瘤精准治疗开辟了新思路。