HSK21542在腹部手术后疼痛管理中的突破性疗效：两项III期随机对照试验证实其强效镇痛与良好耐受性

为解决术后疼痛管理中长期存在的阿片类药物副作用与成瘾性问题，研究人员开展了一项关于外周限制性κ阿片受体(KOR)激动剂HSK21542的III期随机双盲对照试验。结果显示，HSK21542在SPID0-24 h（24小时加权疼痛强度差）上显著优于安慰剂（P<0.001），且与曲马多非劣效，同时胃肠道不良事件发生率更低（呕吐：8.5% vs 38.0%）。该研究为术后疼痛提供了非成瘾性、高安全性的新型镇痛方案，发表于《Nature Communications》。

　　

论文解读
术后疼痛是外科患者面临的普遍难题，约80%患者经历中至重度疼痛，而传统μ阿片受体(MOR)激动剂如吗啡虽有效，却伴随呼吸抑制、便秘和成瘾风险。更棘手的是，美国数百万药物滥用案例与MOR镇痛药相关。κ阿片受体(KOR)激动剂因其独特的负反馈调节多巴胺系统特性，成为非成瘾性镇痛的希望，但中枢渗透性KOR药物可能引发抑郁样行为等副作用。如何开发一种仅作用于外周、避开中枢副作用的KOR激动剂，成为疼痛管理领域的重大挑战。

针对这一难题，浙江大学医学院附属第二医院等26家中国临床中心的研究团队开展了两项III期多中心随机双盲试验（HSK21542-301和HSK21542-303），评估新型外周限制性KOR激动剂HSK21542在腹部术后疼痛中的表现。研究纳入708名患者，比较HSK21542（1.0μg/kg静脉注射）与安慰剂或曲马多的疗效。结果显示，HSK21542不仅镇痛效果显著（SPID_{0-24 h}差异达-11.7至-17.0），且安全性媲美安慰剂，呕吐发生率仅为曲马多的1/4。这项突破性成果发表于《Nature Communications》，为术后疼痛提供了更优解。

关键技术方法
研究采用多中心随机双盲设计，通过交互式网络响应系统分配治疗方案。主要终点SPID_{0-24 h}基于11个时间点的数字评分量表(NRS)计算，次要终点包括救援镇痛药使用比例和患者满意度评分。安全性通过治疗期间不良事件(TEAEs)和实验室指标评估。药代动力学分析采用液相色谱-串联质谱法检测血浆浓度。

研究结果
患者特征
两项试验基线均衡，HSK21542-301中93.4%为女性，平均BMI 24.1 kg/m²；HSK21542-303中84.5%为女性，基线NRS≥4分。

疗效

• 主要终点：HSK21542-301中HSK21542组SPID_{0-24 h}为-39.1±1.88，显著优于安慰剂(-27.4±1.89，P<0.001)。HSK21542-303中HSK21542(-64.0±2.25)与曲马多(-62.9±2.25)非劣效（95%CI上限<11.03）。
• 次要终点：HSK21542组12小时内救援镇痛需求降低15.8%（29.4% vs 45.2%），患者满意度评分达9.0±1.68（安慰剂8.4±1.86）。

安全性
HSK21542组≥3级TEAEs发生率仅2.3%-5.9%，显著低于曲马多（4.7%）。值得注意的是，甲状腺刺激激素下降（11.6%）均为无症状性且一周内自愈。

讨论与意义
HSK21542通过外周KOR选择性激活（脑/血浆分布比仅0.001），在避免中枢副作用的同时，展现出与曲马多相当的镇痛效力。其线性药代动力学特性（半衰期1.5-2小时）和低累积性尤其适合术后短期使用。研究首次证实外周限制性KOR激动剂在大型临床队列中的可行性，为破解"镇痛-成瘾"悖论提供新路径。未来需延长随访以评估其对慢性疼痛的预防作用，并探索在非中国人群中的普适性。正如作者团队所述，1.0μg/kg剂量方案（0/8/16小时给药）有望成为腹部术后镇痛的新标准。