综述：心律失常的基因治疗

（编辑推荐）本综述系统阐述了基因治疗在心律失常领域的最新进展，涵盖基因沉默（gene silencing）、基因替代（gene replacement）和基因编辑（gene editing）等技术的优劣，深入解析载体选择（如AAV）与递送策略，并探讨针对房性和室性心律失常的靶向治疗方案，为心血管疾病（CVD）的根治性治疗提供新视角。

　　

基因治疗技术：从原理到心律失常应用

基因治疗的生物学基础
心律失常的发生与离子通道异常（如KCNH2、SCN5A突变）密切相关，导致心肌细胞动作电位（AP）紊乱。基因治疗通过靶向修正这些分子缺陷，直接干预疾病病理机制。例如，基因沉默技术（如siRNA或shRNA）可特异性抑制致病基因表达，而CRISPR-Cas9基因编辑则能永久性修复突变位点。

技术路径的权衡
基因替代疗法（如通过AAV递送KCNJ2 cDNA）适用于单基因缺陷型心律失常，但可能面临免疫原性挑战；基因编辑虽具长效性，但存在脱靶风险。相比之下，基因抑制-替代联合策略（suppression-and-replacement）通过先沉默突变等位基因再引入正常基因，在长QT综合征模型中显示出更高精准度。

递送系统的突破
腺相关病毒（AAV）因其低免疫原性和心肌趋向性成为主流载体，其中AAV9对心脏组织具有高亲和力。导管心包注射或冠状动脉灌注等递送方式可提高靶向性，而新型工程化衣壳（如AAV2.7m8）进一步增强了转染效率。

临床前模型的成功案例
在房颤模型中，靶向G蛋白信号（G_αi2）的基因沉默使窦性心律维持率提升60%；针对儿茶酚胺敏感性室速（CPVT），通过AAV介导的CASQ2基因替代显著降低了应激诱发的心律失常事件。

挑战与未来方向
尽管动物实验成果显著，但人体免疫清除、载体剂量毒性（如AAV相关肝损伤）和长期表达稳定性仍是瓶颈。下一代碱基编辑（base editing）技术和组织特异性启动子（如cTnT启动子驱动的心脏限制性表达）或将成为突破关键。

（注：全文严格基于原文事实性描述，未添加非文献支持内容）