经颅近红外光疗法通过代谢重编程改善tau蛋白病模型睡眠剥夺诱导的海马功能损伤

本研究针对阿尔茨海默病(AD)中睡眠障碍与认知衰退的恶性循环，探索了808 nm经颅近红外光(tNIR)疗法对tau蛋白病(P301S)小鼠慢性睡眠剥夺(SD)所致海马功能障碍的修复机制。研究发现tNIR通过恢复脑血流(CBF)、重塑氧化磷酸化代谢、重建离子稳态(Ca2+/Fe2+)，显著增强慢波睡眠(SWS)、改善位置细胞空间编码精度及theta-gamma-SWR振荡同步性，为AD睡眠相关神经退行性病变提供了新型非侵入性干预策略。

　　

论文解读

睡眠障碍与阿尔茨海默病(AD)的病理进程形成恶性循环：tau蛋白异常聚集导致神经元损伤，进而破坏睡眠-觉醒周期；而睡眠剥夺(SD)又加速淀粉样斑块沉积和认知衰退。这种双向关联中，海马体作为记忆整合的核心枢纽尤为脆弱——慢性SD会削弱位置细胞的空间编码能力，打乱theta-gamma振荡节律，并损害依赖慢波睡眠(SWS)的记忆巩固过程。尽管光生物调节技术已在卒中模型中显示神经保护作用，但其能否逆转AD相关睡眠障碍的神经代谢缺陷仍是未解之谜。

河北医科大学神经生物学团队在《iScience》发表的研究中，首次系统阐明了808 nm经颅近红外光(tNIR)疗法通过多靶点干预改善tau蛋白病(P301S)模型SD损伤的机制。研究采用动脉自旋标记(ASL)成像、代谢组学/离子组学联用、32通道在体电生理记录等技术，发现tNIR通过NO依赖性血管舒张提升海马齿状回(DG)和CA3区脑血流灌注，激活线粒体细胞色素C氧化酶(CCO)并重构三羧酸(TCA)循环代谢流，同步恢复钙/铁离子平衡。这些改变促使位置细胞重获theta相位锁定能力，使sharp-wave ripple(SWR)事件发生率提升47%，最终改善空间导航记忆。

主要技术方法
研究使用6月龄雄性P301S转基因小鼠，通过睡眠剥夺系统建立慢性SD模型(6小时/天×4周)。tNIR组接受808 nm照射(23 J/cm²/天)，采用7.0T MRI进行ASL-CBF检测，LC-MS/MS分析海马代谢物，ICP-MS定量31种元素。神经电生理通过植入CA1/CA3的32通道电极阵列记录局部场电位(LFP)和单神经元放电，结合开放场/线性轨道行为范式评估空间记忆。

研究结果

tNIR恢复脑血流与代谢稳态
ASL显示SD使左侧DG血流降低42%(p=0.0006)，tNIR治疗后恢复至对照水平(p=0.0013)。代谢组学发现SD导致半胱氨酸-蛋氨酸代谢通路抑制，而tNIR上调该通路58个代谢物，包括抗氧化剂L-肌肽(↑2.1倍)和能量载体AMP(↑1.8倍)。离子组学证实tNIR逆转SD引起的Ca²⁺缺失(p=0.026)和K⁺超载(p=0.0049)。

重构睡眠架构与神经振荡
900秒睡眠记录显示tNIR使SWS时长延长35%(p=0.0285)，REM减少28%(p=0.0136)。功率谱分析发现tNIR提升CA1区theta(4-12 Hz)功率21%(p=0.0152)，gamma(50-100 Hz)功率34%(p=0.004)，且SWR事件与位置细胞放电的相位相关性提高2.3倍(p<0.0001)。

位置细胞功能修复
线性轨道任务中，tNIR使CA3位置细胞野大小缩小40%(80.33→66.79 cm²，p<0.0001)，空间信息含量恢复至1.82 bits/峰(对照1.97，SD 1.54)。相位分析显示tNIR将theta锁相强度(MVL)从SD组的0.15提升至0.38(p<0.0001)，接近对照组0.42。

讨论与意义
该研究揭示了tNIR通过"血管-代谢-电生理"级联反应打破AD睡眠障碍恶性循环的新机制：CBF改善为海马提供营养底物，代谢重编程(从糖酵解转向氧化磷酸化)增强ATP生成，Ca²⁺/Fe²⁺平衡重建突触可塑性。特别值得注意的是，tNIR对CA3区SWR的优先修复(↑47%)支持其"模式完成"功能，而CA1区theta-gamma耦合增强则促进空间信息向皮层传递。

临床转化方面，相比药物干预的全身副作用，tNIR的无创特性使其特别适用于长期AD管理。未来研究需优化照射参数(如1060-1080 nm波段对CCO的激活差异)，并探索与Aβ清除系统的协同效应。该工作为开发靶向"睡眠-代谢-认知"轴的AD干预策略提供了重要理论依据。