红细胞平衡免疫炎症特征揭示CDK4/6抑制剂治疗晚期乳腺癌患者的预后风险分层新策略

上海交通大学医学院附属仁济医院团队针对CDK4/6抑制剂(CDKI)疗效预测难题，创新性提出红细胞平衡免疫炎症(RBC-IMM)评分系统。研究发现该评分可精准预测晚期乳腺癌(ABC)患者的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)及3/4级白细胞减少症，其预测效能显著优于传统免疫炎症指标，并通过代谢组学揭示磷脂酰胆碱(PtdCho)在RBC-CDKI相互作用中的关键机制，为个体化治疗提供新型生物标志物。

　　

在激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌的治疗领域，CDK4/6抑制剂(CDKI)联合内分泌治疗已成为标准方案，但临床面临的核心难题是缺乏可靠的疗效预测指标。现有生物标志物如细胞周期蛋白E1(cyclin E1)或PD-L1表达虽有一定提示作用，但存在组织获取困难、异质性高等局限。更棘手的是，传统血液免疫炎症指标如中性粒细胞/淋巴细胞比值(NLR)的预测效能参差不齐，且红细胞(RBC)在肿瘤免疫微环境中的调控作用长期被忽视。这种现状严重制约了临床精准决策，亟需开发更可靠的液体活检标志物。

上海交通大学医学院附属仁济医院乳腺外科马佳艺、王耀辉作为共同第一作者，在通讯作者殷文瑾教授和陆劲松教授指导下，开展了一项创新性研究。团队提出"红细胞平衡免疫炎症"(RBC-IMM)的新概念，系统评估了淋巴细胞/红细胞比值(LRR)、中性粒细胞/红细胞比值(NRR)等新型指标对CDKI疗效的预测价值，并通过代谢组学深入探索潜在机制，相关成果发表在《iScience》期刊。

研究采用多组学整合策略，关键技术包括：1) 回顾性与前瞻性结合的100例CDKI治疗队列构建；2) 流式细胞术检测外周血免疫细胞亚群(CD3⁺CD4⁺ T细胞等)；3) 液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)代谢组学分析；4) 机器学习算法构建预测模型(LASSO回归、时间依赖性ROC等)；5) 通路富集分析(KEGG、SMPDB数据库)。

研究结果部分，首先在"患者特征"中展示100例中国患者基线数据，其中50%接受帕博西尼(palbociclib)，50%接受阿贝西利(abemaciclib)治疗。通过"单变量和多变量分析"发现，高RBC-IMM评分患者具有更短的中位无进展生存期(mPFS 11.37个月)和更高疾病进展风险(HR=1.63，p=0.003)，其预测效能(AUC=0.766)显著优于传统免疫评分(AUC=0.596，p=0.005)。值得注意的是，在"预测模型的建立"部分，整合临床特征与RBC-IMM评分的复合指标在训练集和验证集的18个月PFS预测AUC分别达0.830和0.894，决策曲线分析(DCA)显示具有显著临床净获益。

在"安全性预测"方面，研究首次揭示RBC-IMM评分与3/4级白细胞减少症显著相关(OR=2.50，p=0.010)。通过"循环免疫细胞相关性分析"发现，RBC-IMM评分与CD56⁺CD16⁺ NK细胞呈正相关(r=0.38，p=0.042)，暗示红细胞可能通过调节先天免疫影响疗效。

最突破性的发现来自"代谢组学和KEGG分析"。OPLS-DA模型筛选出34种差异代谢物，其中磷脂酰胆碱(PtdCho)在低风险组显著高表达。KEGG富集显示这些代谢物主要参与甘油磷脂代谢通路，四种PtdCho结构(如PC(22:4/18:3))均与更好预后相关。整合PtdCho的预测模型使12个月PFS的AUC提升至0.854，提示其可能介导RBC-CDKI相互作用。

在讨论环节，作者系统阐释了三大科学价值：首先，创新性地将红细胞纳入免疫炎症评估体系，证实LRR、NRR等新型指标比传统NLR更具预测优势；其次，通过代谢组学首次将PtdCho代谢紊乱与CDKI疗效关联，为耐药机制研究提供新视角；最后，构建的clinico+RBC_index模型可直接应用于临床决策。这些发现不仅解决了CDKI疗效预测的燃眉之急，更开创了"红细胞免疫代谢"这一交叉研究新方向。

该研究的临床转化意义尤为突出：只需常规血检即可实施风险分层，高RBC-IMM评分患者可能需更密切监测或联合治疗策略。未来研究可进一步探索：1) 动态监测RBC-IMM评分变化；2) PtdCho补充治疗的潜在价值；3) 不同CDKI(如瑞波西利)的预测普适性。这项来自中国团队的研究，为全球乳腺癌精准医疗提供了具临床实用性的"中国方案"。