Syntaxin 1A跨膜区棕榈酰化诱导融合构象的分子机制及其在神经递质释放中的调控作用

来自未知机构的研究人员通过粗粒化分子动力学模拟（MARTINI力场），探究了SNARE蛋白Syntaxin 1A（Stx1A）跨膜区（TMD）棕榈酰化对膜融合的调控机制。研究发现，Stx1A的C271/C272双棕榈酰化通过稳定其直立构象促进t-SNARE复合体（Stx1A-SNAP25）形成，加速突触小泡对接和自发释放；而在融合孔（FP）阶段，该修饰延缓脂质转移并缩短FP开放时间。该研究揭示了棕榈酰化在神经递质释放多阶段中的关键作用。

　　

神经递质释放的核心在于突触小泡与质膜的融合，这一过程由SNARE蛋白Synaptobrevin 2（Syb2）、Syntaxin 1A（Stx1A）和SNAP25精密调控。有趣的是，Stx1A跨膜区C271/C272位点的棕榈酰化能显著促进自发释放，但其分子机制始终成谜。

通过粗粒化分子动力学模拟，研究者捕捉到棕榈酰化的神奇效应：未修饰的Stx1A（红色标注）像懒洋洋的"躺平者"贴附在膜内侧，阻碍与SNAP25的结合；而棕榈酰链则像"分子弹簧"将Stx1A顶起，形成利于t-SNARE复合体组装的直立构象。更妙的是，这些脂肪链还会弯向膜外层，在膜中层形成独特的"棕榈酰网络"。

在模拟融合孔形成的终末阶段，4个SNARE复合体桥接纳米圆盘与平面膜时，融合孔（FP）会经历"眨眼式"开放：先是远端脂质转移开路，接着FP快速开合。此时Stx1A的棕榈酰化化身"节奏大师"，既延缓脂质转移又缩短FP开放时间，而Syb2的修饰则像个"旁观者"不影响进程。这些发现如同拼图，揭示了棕榈酰化如何分阶段调控释放——先是加速"起跑"（复合体组装），再精细调节"冲刺"（孔动力学）。