综述：内质网-线粒体栓系及其信号传导：乳腺癌治疗的新靶点

这篇综述深入探讨了内质网(ER)与线粒体通过线粒体相关膜(MAMs)的动态互作机制，揭示了栓系蛋白（如Drp1、Mfn2）和信号通路（如Hippo/YAP、Ca2+调节）在乳腺癌(BC)进展中的关键作用。文章系统总结了靶向线粒体分裂/融合、线粒体自噬(mitophagy)和ER应激的潜在治疗策略，包括化疗药物（如Capivasertib）、天然化合物（如Ellagic acid）及其联合应用，为改善三阴性乳腺癌(TNBC)患者预后提供了新思路。

　　

内质网-线粒体互作在乳腺癌中的核心机制

内质网(ER)与线粒体通过线粒体相关膜(MAMs)形成动态接触位点，介导脂质、钙离子(Ca²⁺)和信号分子的交换。在乳腺癌(BC)中，栓系蛋白如动力相关蛋白1(Drp1)和线粒体融合蛋白2(Mfn2)的异常调控会导致线粒体功能紊乱。Drp1通过S616位点磷酸化（由CDK1/ERK等激酶介导）促进线粒体分裂，增强癌细胞迁移；而Mfn2则通过调控VEGFA表达抑制血管生成。值得注意的是，三阴性乳腺癌(TNBC)中Mfn2的低表达与化疗耐药显著相关。

线粒体动态平衡的调控网络

分裂机制：Drp1与线粒体外膜(OMM)适配蛋白Fis1/Mff结合形成螺旋结构，驱动线粒体断裂。抑制Drp1（如天然化合物Ellagic acid）可减少脑转移。融合机制：Mfn1/2介导OMM融合，而OPA1依赖心磷脂(cardiolipin)完成内膜(IMM)融合。代谢应激时，磷酸化TRIM28会降解Mfn2，导致融合抑制。线粒体自噬：PINK1-Parkin通路通过泛素化标记受损线粒体，与LC3结合后被自噬体清除。脂质介导的途径则通过心磷脂重排触发"eat me"信号。

关键信号通路的交叉调控

Caveolin-1(Cav-1)：Y14磷酸化的Cav-1通过抑制Mfn2易位增加活性氧(ROS)，而去磷酸化形式减弱ER-线粒体钙交换。Hippo/YAP通路：YAP1通过ERK抑制Drp1活性，减少线粒体分裂蛋白HtrA2/Omi泄漏，从而稳定肌动蛋白聚合。临床前研究显示，靶向YAP-TEAD轴可下调PINK1/Parkin表达，增强线粒体自噬。

治疗策略与转化前景

靶向分裂：Mdivi-1抑制Drp1 GTP酶活性；黄酮类化合物木犀草素(LUT)通过SGK1-FOXO3a-BNIP3通路诱导凋亡。促进融合：水飞蓟素(SIL)上调OPA1/Mfn2，同时抑制NRF2线粒体生物合成。ER应激诱导剂：毒胡萝卜素(thapsigargin)通过耗竭ER钙库激活未折叠蛋白反应(UPR)，触发caspase依赖性凋亡。联合靶向MAMs（如肽类PS89）与化疗可显著增强TNBC细胞敏感性。

未来需深入探索栓系蛋白的翻译后修饰、组织特异性调控机制，以及基于线粒体-ER互作的组合疗法，为克服乳腺癌异质性和耐药性提供精准干预策略。