综述：性发育差异个体的生殖细胞肿瘤及其他肿瘤

这篇综述深入探讨了性发育差异（DSD）个体中生殖细胞肿瘤（GCTs）的发病机制、分类及风险因素，系统梳理了DSD相关遗传背景（如SRY、WT1、TSPY等基因变异）与GCTs（如精原细胞瘤、卵黄囊瘤）的关联，强调了多学科协作和个体化诊疗的重要性。

　　

Abstract

性发育差异（DSD）在新生儿中的发生率为1/3500至1/5100，其分类系统自2005年专家共识后不断完善。生殖细胞肿瘤（GCTs）作为DSD的重要并发症，起源于原始生殖细胞（PGCs），常见于儿童和青少年。本文综述了DSD与GCTs的关联，重点探讨了性腺发育异常、Y染色体GBY区域（含TSPY基因）及表观遗传调控（如OCT3/4表达异常）在肿瘤发生中的作用。

INTRODUCTION

GCTs是一组异质性肿瘤，发病呈双峰分布（婴幼儿期和青春期）。性腺外GCTs可沿PGCs迁移路径（如骶尾部、纵隔）发生。DSD患者中GCTs风险与性腺分化程度、位置（腹腔性腺风险更高）及TSPY表达密切相关。

The germline

PGCs在妊娠第2周由后胚层诱导产生，经KIT/KITLG信号迁移至性腺嵴。BLIMP1和SOX17维持其多能性，而OCT3/4下调标志生殖细胞定向分化。男性PGCs在青春期前处于有丝分裂停滞状态，女性则进入减数分裂。

Germ cell tumors

WHO将GCTs分为精原细胞瘤型（如精原细胞瘤、无性细胞瘤）和非精原细胞瘤型（如卵黄囊瘤、畸胎瘤）。DSD患者中，生殖细胞原位瘤（GCNIS）和性腺母细胞瘤（GB）是癌前病变，OCT3/4免疫组化染色可鉴别恶性转化风险。

Sex determination and sex development

SRY基因是睾丸分化的关键开关，而RSPO1/WNT4/FOXL2通路促进卵巢发育。睾酮和抗苗勒管激素（AMH）分别调控沃尔夫管和苗勒管发育，外生殖器表型取决于雄激素暴露程度。

Differences in sex development

DSD分类包括性染色体DSD（如45,X/46,XY）、46,XY DSD（如雄激素不敏感综合征）和46,XX DSD（如先天性肾上腺增生）。Turner综合征合并Y染色体物质者需警惕GB风险，而Klinefelter综合征患者纵隔GCTs发病率显著升高。

SEX CHROMOSOME DSD

• Turner综合征：12%携带Y染色体物质（如TSPY），GB风险增加。
• 45,X/46,XY嵌合型：10%-15%发生性腺肿瘤，腹腔性腺风险最高。
• Klinefelter综合征：纵隔GCTs占儿童病例33%，以畸胎瘤和混合型多见。

46,XY DSD

• 完全性性腺发育不全（Swyer综合征）：GB风险高达30%，建议性腺切除。
• WT1基因相关综合征：Frasier综合征（GB高发）与Denys-Drash综合征（Wilms瘤为主）的分子机制差异显著。
• 雄激素不敏感综合征（AIS）：CAIS患者GCTs风险约9.8%，但侵袭性肿瘤罕见。

46,XX DSD

先天性肾上腺增生（如CYP21A2变异）极少伴发GCTs，但46,XX男性（SRY阳性/阴性）可能发生GB。卵巢发育异常（如FOXL2变异）通常导致早衰而非肿瘤。

Approach to patients

多学科团队需综合评估性腺功能（AMH、抑制素B）、影像学及活检（OCT3/4染色）。决策时应权衡生育力保存与肿瘤风险，如AIS患者可延迟性腺切除至青春期后。

CONCLUSION

DSD相关GCTs的防治需基于精准风险分层（如性腺类型、TSPY状态），未来需优化监测手段（如液态活检）并建立国际注册研究以完善证据链。