编辑推荐：
该综述聚焦 m?A 修饰与非编码 RNA（ncRNA）在肿瘤治疗耐药中的互作机制。探讨两者通过 MAPK、PI3K/Akt/mTOR 等通路调控肿瘤耐药，分析动态调控机制及临床应用潜力，为克服肿瘤耐药提供新方向。
1 引言
癌症是全球重大公共卫生挑战，治疗耐药是导致不良预后的重要因素。表观遗传调控中的 RNA 修饰，尤其是 N?- 甲基腺苷（m?A）修饰，与非编码 RNA（ncRNA）的相互作用在肿瘤治疗耐药中发挥关键作用。m?A 修饰通过 “writers”“erasers”“readers” 动态调控 RNA 代谢，而 ncRNA（如 miRNA、lncRNA、circRNA 等）通过多种机制参与化疗耐药。两者的互作在肿瘤耐药中的具体机制及临床转化潜力亟待深入研究。
2 m?A 的动态调控
m?A 修饰的动态可逆过程由三类关键蛋白调控：
- Writers：如 METTL3、METTL14，形成甲基转移酶复合物，催化 m?A 修饰。
- Erasers：包括 FTO 和 ALKBH5，负责去除 m?A 标记，调控肿瘤细胞增殖、凋亡等过程。
- Readers：分为 YTH 域蛋白（如 YTHDF1-3、YTHDC1-2）、异质核核糖核蛋白（HNRNPs）和 IGF2BPs 三类，识别 m?A 修饰并调控 RNA 命运，影响肿瘤微环境和癌症进展。
3 m?A 修饰与 ncRNA 的相互调控
3.1 miRNA 与 m?A 修饰的互作
miRNA 的成熟过程受 m?A 修饰调控，METTL3、METTL14 等 writers 促进 pri-miRNA 加工，FTO、ALKBH5 等 erasers 影响 miRNA 稳定性，YTHDF2、HNRNPA2B1 等 readers 参与 miRNA 降解或功能发挥。反之，miRNA 通过靶向 m?A 调控蛋白（如 METTL3、FTO、YTHDF2）形成反馈回路，影响肿瘤进展。
3.2 lncRNA 与 m?A 修饰的互作
m?A 修饰调控 lncRNA 的稳定性、降解及作为竞争性内源 RNA（ceRNA）的功能。例如，METTL3 通过 m?A 修饰稳定 lncRNA SNHG7、SCIRT 等，促进肿瘤进展；ALKBH5 通过去除 m?A 标记影响 lncRNA TP53TG1、KCNQ1OT1 的稳定性。同时，lncRNA 通过调控 m?A 酶活性（如 SLC2A1-DT 上调 METTL3）参与肿瘤代谢和耐药。
3.3 circRNA 与 m?A 修饰的互作
m?A 修饰影响 circRNA 的生成、翻译、核输出及降解。METTL3、YTHDC1 等调控 circRNA 的反向剪接和稳定性，YTHDF2 介导 circRNA 降解。circRNA 则通过海绵吸附 miRNA 或直接结合 m?A 蛋白（如 circRNF13 增强 IGF2BP1 稳定性）调控肿瘤耐药。
3.4 其他 ncRNA 与 m?A 修饰的互作
piRNA 通过调控 METTL3 等 writers 影响 m?A 水平，促进乳腺癌等肿瘤进展；snRNA 如 SNORD9 通过稳定 METTL3 促进卵巢癌发展。
4 ncRNA-m?A 互作在肿瘤治疗耐药中的临床应用
两者通过多种信号通路介导肿瘤耐药：
- MAPK 通路：如 METTL14 修饰 circUGGT2，通过海绵吸附 miR-186-3p 上调 MAP3K9，介导胃癌顺铂耐药。
- PI3K/Akt/mTOR 通路：METTL3 稳定 RHPN1-AS1，激活 PI3K/AKT 通路，增强卵巢癌顺铂耐药。
- Wnt/β-catenin 通路：LINC00839 通过 c-src 介导 β-catenin 磷酸化，激活该通路，促进胶质瘤放疗耐药。
- 其他通路：包括 HIPPO、NF-κB、Notch 通路等，均参与肿瘤耐药调控。
目前，针对 m?A 和 ncRNA 的潜在治疗策略包括 CRISPR-based RNA 编辑、RNA 靶向小分子药物等，但面临脱靶效应、肿瘤特异性不足和递送效率等挑战。
5 结论、局限性与展望
该综述系统阐述了 m?A 修饰与 ncRNA 在肿瘤治疗耐药中的互作机制及信号通路调控，为靶向治疗提供了新靶点。然而，临床转化面临特异性和递送难题，未来需结合新兴技术（如 CRISPR 和纳米递送系统）精准调控 m?A-ncRNA 网络，以克服肿瘤耐药，改善临床疗效。
