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为探究单核苷酸多态性（SNPs）与临床参数关联，研究人员对接受替诺福韦前药（TAF、TDF）的 HIV 患者开展药物遗传学分析。发现多 SNPs 与两药物存在关联，但部分仅在综合治疗组显示，为抗 HIV 药物个体化用药提供新方向。
在人类与艾滋病（HIV）的长期斗争中，抗逆转录病毒药物的精准应用始终是医学界关注的焦点。作为常用的核苷类逆转录酶抑制剂（NRTIs），富马酸丙酚替诺福韦（TAF）和富马酸替诺福韦酯（TDF）虽在抑制 HIV 复制中发挥重要作用，但临床中需通过实验室监测评估疗效与耐受性。然而，个体间药物反应差异显著，遗传因素是否通过影响药物代谢转运相关蛋白，进而导致肝肾功能指标波动？这一问题尚未完全明晰。为解开遗传变异与药物响应的关联机制，美国东田纳西州立大学（East Tennessee State University）的研究团队开展了一项探索性药物遗传学研究，相关成果发表在《Drugs in R》，为优化 HIV 治疗方案提供了关键线索。
研究人员以 2015 年 7 月至 2017 年 2 月期间招募的 HIV-1 阳性患者为研究对象，这些患者均接受基于整合酶链转移抑制剂（INSTIs）的治疗方案，且正在使用 TAF 或 TDF。研究通过电子健康记录收集患者基线及最新的肝肾功能参数，包括碱性磷酸酶（ALP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、血尿素氮（BUN）和估计肾小球滤过率（eGFR）。采用 Sequenom iPLEX ADME PGx Pro v1.0 Panel 检测与药物吸收、分布、代谢、排泄（ADME）相关的单核苷酸多态性（SNPs），运用 PLINK v1.07 和 HAPLOVIEW 软件进行遗传关联分析和连锁不平衡（LD）评估，探索遗传变异与临床参数的潜在联系。
研究结果
3.1 受试者人口学特征
研究共纳入 54 例患者，其中 TAF 组 25 例，TDF 组 29 例。患者以非西班牙裔白人为主（88.9%），男性占比 83.3%，中位年龄 53.0 岁，平均 BMI 为 27.12±5.96 kg/m2。两组在年龄、性别、BMI 分布上无显著差异，为后续遗传分析提供了相对均衡的样本基础。
3.2 药物遗传学分析
基因分型结果显示，175 个 SNPs 中有 87 个存在多态性，排除 3 个低检出率 SNPs 后，基因分型效率 > 95%。研究重点分析了与肝肾功能相关的 SNPs 关联，发现多个基因位点的变异与 ALP、ALT、AST、BUN 和 eGFR 水平存在统计学关联。
3.3 肝脏指标结果
ALP、ALT、AST 水平均在正常范围内。综合治疗组中，CYP2C8、ABCC2、VKORC1、COMT 等基因的 6 个 SNPs 与 ALP 水平相关，其中 VKORC1 基因的 rs9923231 和 rs9934438 处于完全连锁不平衡（r2=1）。TAF 组和 TDF 组分别有 5 个和 3 个 SNPs 与 ALP 关联。ALT 分析显示，VKORC1 基因的 3 个 SNPs 在综合组中显著关联，TAF 组和 TDF 组分别有 2 个和 5 个 SNPs 与 ALT 水平相关。AST 水平则与 CYP2C8、VKORC1、ABCC2 基因的 5 个 SNPs 相关，TDF 组的关联信号更为明显。
3.4 肾脏指标结果
BUN 水平正常，综合组中 SLCO1B3、CYP2D6、NAT2 基因的 5 个 SNPs 与 BUN 相关，TAF 组的 ABCB1 基因多个 SNPs 显示负向关联，提示 minor allele 可能降低 BUN 水平。eGFR 值低于正常范围，综合组中 CYP2C19、CYP2C9、CYP2D6 等基因的 6 个 SNPs 与 eGFR 显著相关，其中 3 个呈负向关联，暗示这些变异可能与肾功能下降相关。
研究结论与讨论
本研究首次系统分析了 TAF 和 TDF 治疗 HIV 患者的药物遗传学特征，发现多个新的 SNPs 与肝肾功能指标关联。例如，VKORC1 基因变异与 ALT、AST 水平相关，提示维生素 K 环氧化物还原酶复合体亚基 1 的遗传多态性可能影响肝脏对药物的代谢响应；ABCC2、ABCB1 等转运蛋白基因的 SNPs 与肾脏指标关联，进一步验证了药物转运蛋白在替诺福韦肾毒性中的关键作用。值得注意的是，部分 SNPs 仅在综合治疗组中显示关联，可能与样本量较小或背景治疗方案差异有关，凸显了在复杂用药场景下开展遗传分析的挑战。
尽管研究存在样本量小、种族单一等局限性，但其探索性发现为 HIV 治疗的个体化用药提供了重要线索。例如，携带 CYP2C8 rs1058930 G 等位基因的患者可能需密切监测 ALP 和 AST 水平，而 ABCB1 基因变异者的肾功能评估应更为频繁。未来需在更大样本、更多种族群体中验证这些关联，并结合药物代谢动力学研究，深入解析遗传变异影响疗效与毒性的分子机制。这项工作不仅拓展了 HIV 药物遗传学的研究边界，也为基于基因分型的抗逆转录病毒治疗方案优化奠定了基础，有望推动精准医学在感染性疾病领域的实际应用。
