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为探究 Chrousos 综合征患者独特临床表现的分子机制，研究人员开展了相关研究。患者 NR3C1 基因存在新无义突变（c.1839T＞A，p.Tyr613Ter），表现为少精和不育。研究发现突变致 GR 配体结合区缺失，STUB1 促进其泛素化降解，睾丸 STUB1 低表达或为不育原因。
Chrousos 综合征是一种罕见疾病，主要由编码人类糖皮质激素受体（glucocorticoid receptor, GR）的 NR3C1 基因突变失活引起。本研究报道了 1 例 Chrousos 综合征男性患者，其 NR3C1 基因存在新无义突变（c.1839T＞A，p.Tyr613Ter
*），表现为少精子症（oligospermia）和不育，无其他典型临床表现。研究旨在探究该患者独特临床表现的分子机制。
研究人员将突变质粒转染至 HEK293T 和 HeLa 细胞，以评估糖皮质激素敏感性和 GR 表达，并通过蛋白质组学及细胞实验阐明突变诱导 GR 表达变化的机制。
结果显示，该突变导致 GR 配体结合区缺失（GR Y613*）。与野生型 GR（GR WT）相比，GR Y613与地塞米松（dexamethasone）亲和力降低，核转位减少，糖皮质激素反应基因小鼠乳腺肿瘤病毒启动子的反式激活作用减弱。GR Y613导致蛋白表达减少，但基因表达未改变。研究鉴定出 E3 连接酶 STUB1 调控 GR Y613 * 的泛素 - 蛋白酶体降解。与其他人体组织和细胞类型相比，睾丸和支持细胞中 STUB1 表达较低。
研究结论表明，GR Y613导致对糖皮质激素敏感性降低，STUB1 促进 GR Y613的泛素化和降解。人类睾丸中 STUB1 表达低于其他组织，可能导致 GR Y613 * 积累，这或为 Chrousos 综合征患者不育的潜在解释。
