日本晚期实体瘤患者中tusamitamab ravtansine单药治疗的I期安全性及药代动力学研究

为解决CEACAM5阳性晚期实体瘤患者缺乏靶向治疗的难题，研究人员开展了一项评估新型抗体偶联药物(ADC)tusamitamab ravtansine(SAR408701)的I期剂量递增研究。结果显示该药物在80-170 mg/m2剂量范围内安全性可控，未出现剂量限制性毒性(DLT)，药代动力学(PK)呈剂量比例性增长，为CEACAM5靶向治疗提供了重要临床依据。

　　

在肿瘤治疗领域，靶向特定生物标志物的精准疗法正成为突破传统化疗局限的关键。CEACAM5（癌胚抗原相关细胞黏附分子5）作为一种在非小细胞肺癌(NSCLC)、结直肠癌等多种实体瘤中高表达的糖蛋白，其过度表达与患者不良预后显著相关。然而，针对这一靶点的有效治疗手段长期匮乏，尤其是针对亚洲人群的临床数据更为稀缺。这一现状促使国际科研团队将目光投向新型抗体偶联药物(ADC)的开发——这类"生物导弹"通过抗体精准定位肿瘤细胞，并释放强效细胞毒性载荷，理论上能大幅提高疗效并降低系统性毒性。

日本爱知县癌症中心医院等机构的研究人员开展了一项开创性I期研究，评估靶向CEACAM5的ADC药物tusamitamab ravtansine在日本晚期实体瘤患者中的安全性特征。该药物由抗CEACAM5单抗与微管抑制剂DM4通过稳定连接子偶联而成，此前在欧美人群中的首次人体(FIH)研究已显示其可控的安全性和初步抗肿瘤活性。但由于种族差异可能影响药物代谢和毒性反应，亚洲人群的独立验证成为临床转化的必经之路。这项发表于《International Journal of Clinical Oncology》的研究，首次系统描绘了该药物在东亚人群中的安全窗和药代动力学特征。

研究采用多中心、开放标签、非随机设计，通过三种给药方案探索最佳剂量：每两周(Q2W)固定剂量组、Q2W负荷剂量(LD)组和每三周(Q3W)组。主要终点为剂量限制性毒性(DLT)发生率，次要终点包括药代动力学参数和基于RECIST 1.1标准的抗肿瘤活性。研究团队运用改良毒性概率区间(mTPI-2)方法指导剂量递增决策，并通过非房室模型分析药物暴露量。

安全性分析显示，34例日本患者中仅2例出现DLT（150 mg/m²组角膜炎症和170 mg/m²组转氨酶升高），整体耐受性与欧美数据一致。值得注意的是，56.3%患者出现1-2级角膜不良事件，这与DM4载荷的已知特性相符，通过剂量调整均可管理。药代动力学方面，80-170 mg/m²剂量范围内，C_max和AUC均呈现剂量比例性增长，清除率稳定在0.6 L/天，且日本与非日本患者的暴露参数无种族差异。

尽管在重度经治人群中未观察到客观缓解，但所有给药组均出现疾病稳定(SD)病例，提示潜在疾病控制能力。特别值得关注的是，Q3W给药方案展现出与Q2W相当的耐受性，为临床用药频次选择提供了灵活性。

这项研究为CEACAM5靶向治疗在亚洲人群的应用奠定了重要基础。其创新性在于：首次证实tusamitamab ravtansine在日本患者中的安全窗与全球数据一致，消除了种族差异担忧；系统比较三种给药方案的优劣，为后续研究设计提供依据；建立的PK模型支持跨种族剂量外推。虽然该药物因III期临床试验未达主要终点而终止开发，但本研究揭示的CEACAM5靶点生物学特性及ADC技术优化方向，将持续推动实体瘤靶向治疗领域的进步。未来研究可探索该靶点与其他免疫疗法的联合策略，或开发新一代载荷技术以降低角膜毒性。